GnRH-induzierte Resensibilisierung von Mammakarzinomzellen mit sekundärer Antiöstrogenresistenz und Analyse der zugrunde liegenden Mechanismen

Bei der Behandlung von Patienten mit Östrogenrezeptor-positivem Mammakarzinom findet der Selektive Östrogenrezeptor Modulator (SERM) 4-OH Tamoxifen (TAM) breite Anwendung. Ein großes Problem hierbei stellt die Ausprägung einer sekundären Antiöstrogenresistenz dar.

In unserem Labor wurden TAM-resistente Sublinien der Mammakarzinomzelllinien MCF-7 und T47D etabliert, die eine geringfügig erhöhte HER2/neu Expression, eine gleich bleibende EGF-Rezeptor (EGF-R) Expression und eine verminderte IGF-Rezeptor (IGF-R) Expression zeigen. Der Tyrosinkinaseinhibitor Gefitinib interagiert, ebenso wie GnRH-I und -II Analoga, mit der EGF-R Signaltransduktion und inhibiert die Autophosphorylierung des EGF-R und der MAP-Kinase. GnRH-I und -II Analoga durchbrechen die Antiöstrogenresistenz, Gefitinib hat diesen Effekt nicht. Um die Ursache hierfür zu finden, wurde der PI3-Kinase/AKT Signalweg untersucht.

AKT Expression und seine Phosphorylierung zu pAKT wurden in parentalen und resistenten Zellen mittels Western Blot verglichen. Der Einfluss von GnRH-I und -II Analoga wurde ebenfalls mittels Western Blot untersucht. Die Expression des Tumorsuppressors PTEN wurde mithilfe von RT-PCR und Western Blot analysiert und die Exons der genomischen DNA von PTEN sequenziert.

Resistente Zellen zeigten gleich bleibende AKT Expression und gesteigerte Phosphorylierung zu pAKT im Vergleich zu parentalen Zellen. GnRH-I und GnRH-II Analoga interagierten mit dem PI3-Kinase/AKT Signalweg und dephosphorylierten zeitabhängig pAKT, was für Gefitinib bisher nicht gezeigt werden konnte. Die PTEN Expression war nicht reduziert.

Die erhöhte Phosphorylierung von AKT scheint eine wichtige Rolle bei der Antiöstrogenresistenz im Östrogenrezeptor-positiven Mammakarzinom zu spielen. Hierdurch eröffnen sich neue Perspektiven in der kombinierten endokrinen Therapie.