Z Gastroenterol 2007; 45 - P301
DOI: 10.1055/s-2007-988447

Histon-Deacetylierung als Regulator des humanen E-Cadherin Promotors im Pankreaskarzinom

A Aghdassi 1, M Sendler 1, J Mayerle 1, FU Weiss 1, H Friess 2, MW Büchler 2, MM Lerch 1
  • 1Klinik für Innere Medizin A, Abteilung für Gastroenterologie, Endokrinologie und Ernährungsmedizin, Greifswald, Germany
  • 2Klinik für Allgemeine Viszerale und Unfallchirurgie, Heidelberg, Germany

Einleitung: E-Cadherin ist ein wichtiges Zell-Adhäsionsmolekül und sein Verlust ist mit aggressivem Wachstum und rascher Metastasierung vieler Tumoren, unter anderem des Pankreaskarzinoms, assoziiert. Ein Verlust der E-Cadherin Expression kann Folge von somatischen Mutationen sein, jedoch scheinen auch epigenetische Mechanismen eine Rolle bei der Inhibition zu spielen.

Ziele: Diese Arbeit soll klären, ob epigenetische Mechanismen wie Promotor Hypermethylierung und Histon-Deacetylierung einen Einfluss auf die Regulation von E-Cadherin in Patienten mit Pankreaskarzinom bzw. in pankreatischen Karzinomzelllinien haben.

Methodik: 25 Tumorgewebeproben wurden zunächst auf die Expression von E-Cadherin untersucht und mit der Überlebenszeit der Patienten verglichen. 11 Tumorgewebe ohne E-Cadherin Expression wurden mittels methylierungsspezifischer PCR auf eine mögliche Hypermethylierung des E-Cadherin Promotors untersucht. In den humanen Pankreastumorzelllinien PaTu-S und PaTu-T wurde durch einen enzymatischen Assay die Aktivität der Histon-Deacetylasen (HDACs) bestimmt, gleichzeitig wurde der Effekt der HDAC Inhibitoren Trichostatin A und Natrium-Butyrat auf die E-Cadherin Expression und das Migrationsverhalten der Tumorzellen untersucht.

Ergebnis: Ein Verlust der E-Cadherin Expression ist signifikant mit einer verkürzten Überlebenszeit der Patienten assoziiert. Keine der untersuchten Tumorproben ohne E-Cadherin Expression wies einen methylierten E-Cadherin Promotor auf. PaTu-T Zellen, die ebenfalls kein E-Cadherin exprimieren, zeigten eine höhere HDAC Aktivität als PaTu-S Zellen, der E-Cadherin exprimierenden Schwesternzelllinie. HDAC Inhibitoren induzierten eine Re-Expression von E-Cadherin in PaTu-T Zellen und verlangsamten die Zellmigration.

Schlussfolgerung: Das Fehlen von E-Cadherin im Pankreaskarzinom korreliert mit einer verkürzten Überlebenszeit der Patienten. Dabei scheint Promotor-Hypermethylierung nicht die Repression von E-Cadherin zu erklären. Histon-Deacetylierung konnte als ein Mechanismus identifiziert werden, der die E-Cadherin Expression und Tumorzellmigration in vitro reguliert. HDAC Inhibition stellt daher eine mögliche therapeutische Option bei der Behandlung des Pankreaskarzinoms dar.