Interleukin 27 steuert Immunreaktionen durch die Beeinflussung des Gleichgewichts zwischen regulatorischen T-Zellen und Th-17 Zellen über den Transkritptionsfaktor STAT1

Regulatorische T-Zellen (Tregs) spielen eine wichtige Rolle für die Immunhomöostase im Darm. Kürzlich haben wir gezeigt, dass Tregs, von naiven T-Zellen ausgehend, mittels TGF-beta induziert werden können. Ausserdem wurde demonstriert, dass diese, iTregs genannten, Zellen die Entwicklung von experimenteller Kolitis wirksam unterbinden können. Hoch inflammatorische Th-17 Zellen können aus den gleichen Vorläuferzellen hervorgehen, sofern neben TGF-beta auch IL-6 einwirkt.

Hier zeigen wir erstmalig, dass IL-27, welches in erhöhten Konzentrationen bei Darmentzündungen zu finden ist, pro- oder anti-inflammtorisch wirken kann, indem es auf das Gleichgewicht zwischen Tregs und Th-17 Zellen mittels STAT1 Einfluss nimmt.

CD4+CD25- naive T-Zellen wurden polyklonal stimuliert und in Gegenwart von TGF-beta (für iTregs) oder TGF-beta plus IL-6 (für Th-17 Zellen) und unterschiedlichen Konzentrationen von IL-27 kultiviert. ITregs bzw. Th-17 Zellen wurden per Durchflusszytometrie anhand von Foxp3 bzw. IL-17 nachgewiesen. Für funktionelle Analysen von iTregs wurden CFSE basierte Ko-Kultur-Proliferationsuntersuchungen durchgeführt. Experimente zur Offenlegung von Signalwegen stützten sich auf Knockout-Mäuse mit einem Defekt des Transkriptionsfaktor STAT1 oder anderer von IL-27 aktivierter Proteine.

Unsere Daten zeigen, dass IL-27 die Anzahl an iTregs stark dezimieren kann. Zudem korreliert die Verminderung Foxp3 positiver Zellen mit einer herabgesetzten suppressiven Aktivität. Interessanterweise ist IL-27 auch ein potenter Inhibitor der hochinflammatorischen Th-17 Zellen, wie durch die Verringerung von IL-17A demonstriert werden konnte. Untersuchungen zu den Signalwegen von IL-27 zeigen eine STAT1 unabhängige Verminderung von iTregs im Gegensatz zu einer STAT1 abhängigen Kontrolle von Th-17 Zellen.

Somit könnte IL-27 im Darm je nach Kontext durch das Benutzen unterschiedlicher Signalwege T-Zell abhängige Immunreaktionen gegensätzlicher Ausrichtung hervorrrufen. Wir schlagen ein Modell vor, bei dem STAT1 eine wichtige Schaltstelle für IL-27 vermittelte Immunreaktionen darstellt, indem es die Balance zwischen iTregs und Th-17 Zellen verändert. Die Beeinflussung dieser Balance könnte von großer Bedeutung z.B. für Chronisch Entzündliche Darmerkrankungen sein.