Z Gastroenterol 2007; 45 - V02
DOI: 10.1055/s-2007-988120

Molekulare Mechanismen der Resistenzentwicklung in der Behandlung der chronischen Hepatitis C mit Telaprevir (VX-950)

C Welsch 1, FS Domingues 2, I Antes 2, C Hartmann 2, G Mayr 2, M Albrecht 2, T Lengauer 2, S Zeuzem 3
  • 1Universitätsklinikum des Saarlandes, Klinik für Innere Medizin II, Homburg/Saar, Germany
  • 2Max-Planck-Institut für Informatik, Bioinformatik und angewandte Algorithmik, Saarbrücken, Germany
  • 3Johann Wolfgang Goethe Universität, Klinik für Innere Medizin I, Frankfurt/Main, Germany

Einleitung: Die Behandlung der chronischen Hepatitis C (HCV) Infektion wird in Zukunft um eine Reihe neuer Therapieoptionen, insbesondere durch spezifisch antivirale Medikamente, erweitert. In einer Phase I Studie zu dem NS3–4A Proteaseinhibitor Telaprevir (VX-950) bei HCV Genotyp 1 infizierten Patienten entwickelten sich Resistenzmutanten an 4 unterschiedlichen Positionen. Insbesondere Mutationen bei V36 und T54 waren mit geringer Resistenz bei erhaltener viraler Replikation assoziiert. Hier besteht ein potentielles Risiko für Langzeitmutanten und Kreuzresistenzen zu anderen Proteaseinhibitoren.

Material und Methoden: Ein Ensemble alternativer experimenteller Strukturmodelle, ihrer mitkristallisierten Liganden und Liganddocking wurden zur Charakterisierung des Bindungsmodus von VX-950 eingesetzt. Ein neuartiger Ansatz zweidimensionaler Netzwerke aus nicht-kovalenten Interaktionen innerhalb der Protease sowie zwischen Protease und Ligand wurde entwickelt, um molekulare Mechanismen der Resistenzentwicklung zu identifizieren. Strukturelle Veränderungen durch Mutationen wurden durch Moleküldynamik und Rotamere simuliert.

Ergebnisse: Wir konnten eine Cyclopropyl-Gruppe bei VX-950 identifizieren, die in eine enge hydrophobe Tasche an der Proteinoberfläche bindet und mit der Resistenzentwicklung bei V36 und T54 assoziiert erscheint. Unsere Netzwerkanalyse ermöglichte eine genaue Charakterisierung unterschiedlicher molekularer Mechanismen hinsichtlich ihrer Bedeutung für Ligandbindung und Medikamentenresistenz, sowie bezüglich einer Beeinträchtigung der Enzymaktivität und damit der viralen Replikation. Strukturelle Veränderungen konnten in-silico modelliert werden. Mutationen bei V36 oder T54 führen zu konformationellen Veränderungen der Cyclopropyl-Bindetasche, beeinträchtigter Interaktion mit VX-950 und Ausbildung von Resistenzen.

Zusammenfassung: Unsere Untersuchungen charakterisieren molekulare Mechanismen der Resistenzentwicklung bei VX-950 und ermöglichen eine strukturbasierte Vorhersage möglicher Kreuzresistenzen zu anderen Proteaseinhibitoren.