Aktuelle Neurologie 2007; 34 - P629
DOI: 10.1055/s-2007-987900

Chaperon Proteine steuern die alpha-Synuclein Aggregation und Degradation

J Klucken 1, PJ McLean 1, BT Hyman 1, U Bogdahn 1, J Winkler 1
  • 1Regensburg; Boston, USA

Aggregation und Toxizität von alpha-Synuclein (aSYN) spielen bei der Pathogenese des Morbus Parkinson (PD), der Demenz vom Lewy-Körperchen Typ (DLB), sowie bei anderen Synucleinopathien eine entscheidende Rolle. Bisher wurden Degradationsmechanismen untersucht, durch die die potentiell toxischen, fehlgefalteten und aggregierten aSYN-Proteinen abgebaut werden können. In diesem Prozess konnte für die Familie der Chaperone-Proteine eine Zell-protektive Funktion gezeigt werden, die sowohl durch ihre Faltungs-korrigierenden Eigenschaften als auch durch die Zuführung fehlgefalteter Proteine zur Degradation erklärt wird. Bei Patienten mit DLB konnten wir eine Fehlregulation dieser Chaperone Proteine im Cortex beschreiben. In Zellkulturexperimenten sowie in in-vivo PD-Modellen war eine ebenfalls protektive Rolle nachweisbar, die medikamentös beeinflussbar ist.

Zwei verschiedene Mechanismen der Degradation – die proteasomale und die lysosomale Degradation – sind für den Abbau von aSYN verantwortlich und die Chaperone-Maschinerie scheint diese beiden Abbauwege zu regulieren. Interessanterweise haben wir und andere Gruppen Hinweise darauf, dass die aSYN Aggregate eher einen protektiven Effekt zu haben scheinen, und dass die schädigende Wirkung eher von Vorstufen der Aggregate, so genannten Oligomeren ausgeht. Für diese Oligomere spielt v.a. die lysosomale Degradation eine entscheidende Rolle und unsere Daten weisen darauf hin, dass über diese Degradation auch eine weitere detoxifizierende Wirkung der Chaperone erklärt werden könnte. Hier zeigte sich in Zellkultur eine Verstärkung der Toxizität von aSYN durch Inhibition der lysosomalen Degradation, verbunden mit einer Reduktion der Aggregatbildung. Daraus lässt sich folgern, dass die Aggreagate eine protektive Funktion haben, und die lysosomale Degradation nicht nur eine zellprotektive Funktion hat.

Es wird in Zukunft notwendig sein, den zellulären Mechanismus dieses Abbauweges aufzuklären, um sowohl die zellulär-protektiven und -pathologischen Prozesse der aSYN Aggregate und deren Degradation zu verstehen und letztlich therapeutisch nutzen zu können.