Die Frage nach dem Risiko

Zusammenfassung

Koronare Herz-Kreislauf-Erkrankungen (KHK) sind die häufigste Todesursache in westlichen Industrieländern. Die Pathogenese von KHK basiert auf einer komplexen Interaktion von Ernährungs-, Umwelt- und genetischen Faktoren. Es gilt als gesichert, dass chronisch entzündliche Prozesse und oxidativer Stress die Entstehung von KHK begünstigen. Polymorphismen in Genen des Lipidstoffwechsels spielen in der Pathogenese von KHK eine wichtige Rolle. Eine besondere Funktion kommt hierbei dem Serumprotein Apolipoprotein E zu. Auf dem Genlocus des ApoE existieren drei unterschiedliche Allele, welche für die Isoformen ApoE2, ApoE3 und ApoE4 codieren. Die Isoform ApoE4 ist mit einem erhöhten Risiko für KHK verbunden. Eigene Untersuchungen weisen darauf hin, dass ApoE4-Träger höhere Plasma-F₂-Isoprostanspiegel - als Biomarker einer gesteigerten Lipidperoxidation - aufweisen. Gleichermaßen konnten wir in Makrophagen eine gesteigerte Produktion von Superoxidradikalen (nach PMA-Stimulation) und eine gesteigerte induzierbare Stickstoffmonoxidproduktion (nach LPS-Stimulation) dokumentieren. Zellkulturstudien zeigen zudem, dass der ApoE4-Genotyp mit erhöhter Inflammation assoziiert ist. So sezernieren Makrophagen mit ApoE4-Genotyp signifikant mehr Tumornekrosefaktor-alpha (proinflammatorisches Zytokin) im Vergleich zu Makrophagen mit ApoE3-Genotyp. Darüber hinaus ist die Sekretion des antiinflammatorischen Zytokins Interleukin-10 beim ApoE4-Genotyp, im Vergleich zum ApoE3-Genotyp, erniedrigt. Die gesteigerte Entzündungsreaktion bei ApoE4 ist möglicherweise auf eine gesteigerte Transaktivierung des redoxsensitiven Transkriptionsfaktors NF-κB zurückzuführen. Erste Pilotstudien beim Menschen zielen im Sinne einer sogenannten personalisierten Ernährung („personalized nutrition”), darauf ab, die Entzündungsreaktion bei ApoE4-Allelträgern zu reduzieren.

Abstract

In Western industrialized countries, coronary heart disease (CHD) is the major cause of death. The pathogenesis of CHD is based on a complex interaction of dietary, environmental, and genetic factors. There is increasing evidence that chronic inflammation and oxidative stress may promote the development of CHD. Polymorphisms of genes of the lipid metabolism including the apolipoprotein E (apoE) gene play a pivotal role in the aetiology and pathogenesis of CHD. Due to a single nucleotide polymorphism the apoE gene locus encodes for 3 different isoforms, apoE2, apoE3 and apoE4. Our own experimental data indicate that subjects carrying the apoE4 allele exhibit increased concentrations of plasma F₂ isoprostane, a surrogate biomarker of lipid peroxidation. In addition we could demonstrate an increased production of superoxide anion radicals (following PMA stimulation) and nitric oxide (following LPS stimulation) in apoE4 relative to apoE3 macrophages. Furthermore cell culture experiments have shown that the apoE4 genotype is associated with a higher expression of genes encoding for pro-inflammatory cytokines. Thus, macrophages with the apoE4 genotype secrete significantly more tumor necrosis factor alpha compared to macrophages carrying the apoE3 genotype. In addition secretion of the anti-inflammatory cytokine interleukin-10 is decreased in apoE4 macrophages. The increased inflammatory response in apoE4 might be due to an elevated transactivation of the redox-sensitive transcription factor NF-κB. Preliminary studies aim in reducing the inflammatory response in apoE4 carriers with so-called personalized nutrition strategies.

Schlüsselwörter

Apolipoprotein E - Inflammation - Herz-Kreislauf-Krankheiten - Morbus Alzheimer - Zytokine - Sauerstoffradikale - Antioxidanzien

Key words

apolipoprotein E - inflammation - cardiovascular disease - Alzheimer's disease - cytokine - oxygene radical - antioxidative compounds

Literatur

• 1 Song Y, Stampfer M J, Liu S. Meta-analysis: apolipoprotein E genotypes and risk for coronary heart disease.  Ann Intern Med. 2004;  141 137-147
• 2 Bellosta S, Mahley R W, Sanan D A, Murata J, Newland D L, Taylor J M, Pitas R E. Macrophage-specific expression of human apolipoprotein E reduces atherosclerosis in hypercholesterolemic apolipoprotein E-null mice.  J Clin Invest. 1995;  96 2170-2179
• 3 Thorngate F E, Rudel L L, Walzem R L, Williams D L. Low levels of extrahepatic nonmacrophage ApoE inhibit atherosclerosis without correcting hypercholesterolemia in ApoE-deficient mice.  Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;  20 1939-1945
• 4 Miyata M, Smith J D. Apolipoprotein E allele-specific antioxidant activity and effects on cytotoxicity by oxidative insults and beta-amyloid peptides.  Nat Genet. 1996;  14 55-61
• 5 Minihane A M, Jofre-Monseny L, Olano-Martin E, Rimbach G. ApoE genotype, cardiovascular risk and responsiveness to dietary fat manipulation.  Proc Nutr Soc. 2007;  66 183-197
• 6 Dietrich M, Hu Y, Block G, Olano E, Packer L, Morrow J D, Hudes M, Abdukeyum G, Rimbach G, Minihane A M. Associations between apolipoprotein E genotype and circulating F2-isoprostane levels in humans.  Lipids. 2005;  40 329-334
• 7 Jofre-Monseny L, de Pascual-Teresa S, Plonka E, Huebbe P, Boesch-Saadatmandi C, Minihane A M, Rimbach G. Differential effects of apolipoprotein E3 and E4 on markers of oxidative status in macrophages.  Br J Nutr. 2007;  97 864-871
• 8 Huebbe P, Joffre-Monseny L, Boesch-Saadatmandi C, Minihane A M, Rimbach G. Effect of apoE genotype and vitamin E on biomarkers of oxidative stress in cultured neuronal cells and the brain of targeted replacement mice.  J Physiol Pharmacol. 2008;  58 683-698
• 9 Jofre-Monseny L, Loboda A, Wagner A E, Huebbe P, Boesch-Saadatmandi C, Jozkowicz A, Minihane A M, Dulak J, Rimbach G. Effects of apoE genotype on macrophage inflammation and heme oxygenase-1 expression.  Biochem Biophys Res Commun. 2007;  357 319-324
• 10 Jofre-Monseny L, Huebbe P, Stange I, Boesch-Saadatmandi C, Frank J, Jackson K, Minihane A M, Rimbach G. Influence of apolipoprotein E genotype and dietary alpha-tocopherol on redox status and C-reactive protein levels in apolipoprotein E3 and E4 targeted replacement mice.  Br J Nutr. 2008 (article in press); 
• 11 Humphries S E, Talmud P J, Hawe E, Bolla M, Day I N, Miller G J. Apolipoprotein E4 and coronary heart disease in middle-aged men who smoke: a prospective study.  Lancet. 2001;  358 115-119
• 12 Ramassamy C, Averill D, Beffert U, Theroux L, Lussier-Cacan S, Cohn J S, Christen Y, Schoofs A, Davignon J, Poirier J. Oxidative insults are associated with apolipoprotein E genotype in Alzheimer's disease brain.  Neurobiol Dis. 2000;  7 23-37
• 13 Jofre-Monseny L, Minihane A M, Rimbach G. The impact of apoE genotype on oxidative stress, inflammation and disease risk.  Mol Nutr Food Res. 2008;  52 131-145
• 14 Majewicz J, Rimbach G, Proteggente A R, Lodge J K, Kraemer K, Minihane A M. Dietary vitamin C down-regulates inflammatory gene expression in apoE4 smokers.  Biochem Biophys Res Commun. 2005;  338 951-955
• 15 Corder E H, Saunders A M, Strittmatter W J, Schmechel D E, Gaskell P C, Small G W, Roses A D, Haines J L, Pericak-Vance M A. Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer's disease in late onset families.  Science. 1993;  261 921-923
• 16 Huebbe P, Schaffer S, Jofre-Monseny L, Boesch-Saadatmandi C, Minihane A M, Muller W E, Eckert G P, Rimbach G. Apolipoprotein E genotype and alpha-tocopherol modulate amyloid precursor protein metabolism and cell cycle regulation.  Mol Nutr Food Res. 2007;  51 1510-1517