Direkte nicht-genomische Wirkung von Progesteron auf den Glukosestoffwechsel des isolierten Rattenmuskels

Fragestellung: Die späte Phase der Schwangerschaft ist durch Insulinresistenz und beeinträchtigte Glukosehomöostase gekennzeichnet, was zum Gestationsdiabetes führen kann. Als mögliche Ursache kommt die hohe zirkulierende Progesteronkonzentration in Frage. Da der Skelettmuskel unter Insulinstimulation das quantitativ wichtigste Gewebe des Glukosestoffwechsels ist, haben wir in einem explorativen Ansatz die direkte Wirkung von Progesteron auf den Glukosestoffwechsel des Muskels untersucht.

Methodik: Frisch isolierte Präparate des Soleusmuskels von gesunden Ratten wurden mit Progesteron inkubiert. Am Ende der Inkubation wurden unter Insulinstimulation mithilfe radioaktiv markierter Substrate die Raten des Glukosestoffwechsels bestimmt.

Ergebnisse: 5h Inkubation mit Progesteron reduzierte dosisabhängig die insulinstimulierte Glukoseoxidation und Glykogensynthese im isolierten Rattenmuskel (Glukoseoxidation, µmol/g/h: Kontrolle, 1,06±0,12; 1µmol/l Progesteron (Prog.), 0,98±0,11, ns; 10µmol/l Prog., 0,78±0,09, p<0,001; Glykogensynthese, µmol/g/h: Kontrolle, 4,37±0,18; 1µmol/l Prog., 3,66±0,15; 10µmol/l Prog., 1,13±0,13, p jeweils <0,01), wodurch der Glykogengehalt am Ende der Inkubation verringert war (µmol glucosyl units/g: Kontrolle, 13,7±0,9; 1µmol/l Prog., 11,5±0,7; 10µmol/l Prog., 6,3±0,5; p jeweils <0,05). Primärer Angriffspunkt der Hemmung war offenbar die Substrataufnahme bzw. die Substratoxidation des Mitochondriums, denn Progesteron hemmte sehr deutlich die Oxidation von radioaktiv markiertem Pyruvat (cpm/mg/h: Kontrolle, 1411±31; 1µmol/l Prog., 1012±31; 10µmol/l Prog., 636±56; p jeweils <0,001) und steigerte zugleich die anaerobe Glykolyse (Laktatfreisetzung, µmol/g/h: Kontrolle, 17,2±0,4; 1µmol/l Prog., 20,7±0,6; 10µmol/l Prog., 24,6±1,1; p jeweils <0,001). Diese Wirkungen von Progesteron wurden durch Blocker der Transkription, der Proteinsynthese und des klassischen Progesteronrezeptors nicht unterdrückt und traten binnen 30min auf (Glukoseoxidation, µmol/g/h: Kontrolle, 0,35±0,03; 50µmol/l Prog., 0,24±0,02; p<0,02; Glykogensynthese, µmol/g/h: Kontrolle, 8,32±0,20; 50µmol/l Prog., 2,35±0,16; p<0,001), womit ein genomischer Wirkmechanismus auszuschließen ist. Als Vermittler des Effektes kommt PGRMC1 (progesterone receptor membrane component 1) in Frage, das als mutmaßlicher Progesteronrezeptor an der Zelloberfläche gilt und dessen Expression wir im Skelettmuskel der Ratte nachweisen konnten.

Schlussfolgerungen: Konzentrationen von Progesteron, wie sie im Plasma von Schwangeren zu finden sind (1µmol/l), hemmen die Glukoseoxidation des isolierten Skelettmuskels. Dies ist mit gesteigerter anaerober Glykolyse und Glykogendepletion verbunden, was einer hypoxieähnlichen Stoffwechselantwort entspricht. Eine direkte, nicht-genomische Wirkung von Progesteron am Skelettmuskel könnte zu den Veränderungen der Glukosehomöostase in der Schwangerschaft beitragen.