Insulinresistenz führt zu irreversibler Downregulation der Myogeninexpression und gestörter Sekretionsleistung humaner Skelettmuskelzellen

Fragestellung: Insulinresistenz im Skelettmuskel ist ein frühes Charakteristikum des Typ 2 Diabetes und Adipositas einer der Hauptrisikofaktoren für diese Erkrankung. Insulinresistenz kann jedoch zum Beispiel durch Gewichtsreduktion teilweise wieder aufgehoben werden. In vitro konnten wir zeigen, dass Adipozytenüberstände (Adipozyten-konditioniertes Medium) Insulinresistenz in humanen Skelettmuskelzellen auslösen. Mithilfe dieses System der Insulinresistenzerzeugung soll die Umkehrbarkeit der Insulinresistenz und deren Mechanismen untersucht werden.

Methodik: In vitro differenzierte humane Myozyten wurden für 24h mit Adipozytenüberständen behandelt und direkt oder nach 24–48h Erholung auf Insulinsignaling, Myogenesemarker und Sekretionsleistung hin untersucht.

Ergebnisse: Adipozytenüberstände induzieren in Myozyten Insulinresistenz, die durch verminderte insulin-stimulierte Akt and GSK3 Phosphorylierung charakterisiert ist. Zusätzlich kommt es zu verstärktem oxidativem Stress (NO und ROS Produktion) und einer verminderten Expression mehrerer Myogenesemarker wie Myogenin, MyoD und Myosin Heavy Chain (MHC). Erholung der Skelettmuskelzellen über 24–48h durch Entzug der Adipozytenüberstände normalisiert das Insulinsignaling und die Expression von MyoD und MHC. Die Expression von Myogenin bleibt jedoch gestört. Zusätzlich zur Dedifferenzierung bewirkt die Behandlung mit Adipozytenüberständen auch eine verminderte Sekretion der Skelettmuskelzellen von IL-6 und IL-8. Während die Erholung eine normale IL-6 Sekretion der Myotuben wiederherstellt, bleibt die Freisetzung von IL-8 gestört. Wiederholte Inkubation mit Adipozytenüberständen nach einer Erholungsphase von 24h führt zu keiner verstärkten Insulinresistenz der Skelettmuskelzellen.

Schlussfolgerung: Die Induktion von Insulinresistenz durch Adipozytenüberstände in Skelettmuskelzellen ist teilweise reversibel. Während sich das Insulinsignaling durch Entzug der Adipozytenüberstände wieder normalisiert, bleibt die Sekretion von IL-8 und die Expression von Myogenin länger gestört. Einmalige Insulinresistenz könnte also längerfristige Schädigungen am Skelettmuskel verursachen. Letztlich könnte eine Downregulation von Myogenin auch an der veränderten Verteilung von Muskelfasertypen bei Typ 2 Diabetes und Adipositas beteiligt sein.