Wirkung von Pioglitazon in ZDF (Zucker diabetic fatty)-Ratten: Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Intervention

Fragestellung: Große klinische Studien weisen auf eine besonders gute Wirksamkeit von Glitazonen hin, wenn die Intervention in einem frühen Stadium des Typ 2 Diabetes oder gar im Sinne einer Prävention erfolgt. Wir haben die Wirksamkeit von Pioglitazon an adipösen ZDF-Ratten, die sich in unterschiedlichen Stadien der Entwicklung ihres Diabetes-ähnlichen Syndroms befanden, vergleichend untersucht.

Methodik: Männliche, genetisch adipöse ZDF-Ratten erhielten täglich 12mg/kg Pioglitazon p.o., wobei die Behandlung im Alter von 7, 10,5 oder 15,5 Wochen begonnen wurde. Körpergewicht und Plasmaglukose wurden regelmäßig gemessen, weitere Parameter wie Plasmaadiponektin und Plasmainsulin wurden am Ende der Behandlungsphase bestimmt.

Ergebnisse: Ohne Behandlung entwickelten adipöse ZDF-Ratten im Alter zwischen 7 und 12,5 Wochen eine deutliche Hyperglykämie (Anstieg von 112±7 auf 340±27mg/dl; p<0,001), wobei eine stärkere Entgleisung der Plasmaglukose mit geringerem Plasmainsulin (r=-0,98; p<0,001) und geringerem Plasmaadiponektin (r=-0,81; p<0,01) assoziiert war. Präventive Pioglitazonbehandlung ab Woche 7 steigerte das Plasmaadiponektin (Pioglitazon, 17,8±0,4 gegen Kontrollen, 4,6±0,4mg/l; p<0,001) und konnte die Entwicklung der Hyperglykämie völlig verhindern (109±6 und 118±7mg/dl im Alter von 7 bzw. 12,5 Wochen; ns). Wurde die Behandlung erst im Alter von 10,5 Wochen begonnen, so senkte Pioglitazon die bestehende Hyperglykämie nur vorübergehend (nach 10 Behandlungstagen: Pioglitazon, 323±20, gegen Kontrolle, 401±15mg/dl; p<0,01). Nach 31 Behandlungstagen war bezüglich der Blutglukose kein Unterschied zur Kontrollgruppe mehr feststellbar (428±13 gegen 457±17mg/dl; ns), obwohl das Plasmaadiponektin zu diesem Zeitpunkt durch Pioglitazon erhöht war (Pioglitazon, 5,0±0,3, gegen Kontrollen, 3,6±0,2mg/l; p<0,01) und das Plasmainsulin nicht geringer war als in altersgleichen mageren Tieren (Pioglitazon, 22±2; adipöse Kontrollen, 22±2; magere Kontrollen, 25±3 mU/l; ns). Bei noch älteren Ratten (15,5 Wochen) blieb Pioglitazon sogar ganz ohne Wirkung auf die Glykämie (nach 10 Behandlungstagen: 404±28 gegen 411±10mg/dl; ns), obwohl Pioglitazon auch in diesen Ratten Plasmaadiponektin (Pioglitazon, 7,1±0,6, gegen Kontrollen, 4,1±0,2mg/l; p<0,01) und, wie für Glitazone charakteristisch, die Gewichtszunahme steigerte (Pioglitazon, 2,0±0,4, gegen Kontrollen, 0,2±0,2g/d; p<0,01).

Schlussfolgerungen: In jungen ZDF-Ratten unterdrückt Pioglitazon vollständig die Entwicklung der Hyperglykämie. Ist die Hyperglykämie jedoch voll ausgeprägt, so bleibt die Pioglitazonbehandlung erfolglos. Dies unterstützt Hinweise, dass Glitazone ein hohes Potenzial zur Diabetesprävention haben. Die klinische Nutzung dieses Potenzials wird jedoch durch mögliche Nebenwirkungen limitiert und führt auch zu der Frage, ob pharmakologische Prävention grundsätzlich gerechtfertigt ist, solange Verhaltensänderungen für den betreffenden Patienten eine zielführende Alternative darstellen.