Die mitogene Wirkung von Insulinanaloga wird in humanen glatten Muskelzellen und Fibroblasten vom Expressionsniveau des IGF-I Rezeptors bestimmt

Fragestellung: Die Bedeutung des IGF-I Rezeptors (IGF-IR) vs. Insulinrezeptors bei der verstärkten mitogenen Aktivität von Insulinanaloga ist bisher unklar. Hier wurde die Rolle des Rezeptors bei der Vermittlung mitogener Effekte an humanen Primärzellen untersucht.

Methodik: Die Expression diverser Proteine des IGF-I Rezeptor Signalweges wurde an koronaren glatten Muskelzellen (SMC) und Fibroblasten (Fib) (4 bzw. 2 Spender) analysiert. Zusätzlich wurde die IGF-IR Expression an 16 Monocytenspendern untersucht. SMC und Fib wurden mit Insulinanaloga bzw. Insulin inkubiert und die DNA-Synthese vor und nach Genrepression des IGF-IR mittels siRNA sowie die Aktivierung der Akt analysiert.

Ergebnisse: In SMC und Fib wurden in Abhängigkeit von der IGF-IR- und/oder IRS-1 Expression unterschiedliche DNA-Syntheseraten nach Inkubation mit Insulin oder Insulinanaloga beobachtet. Bei niedriger IGF-IR Expression zeigten die Insuline keine verstärkte DNA-Synthese im Vergleich zu basal und es gab keinen Unterschied zwischen Insulin, AspB10 Insulin und Glargin. Bei Spendern mit einem hohen IGF-IR Niveau (SMC W56: 168%±18%, SMC M21: 255%±31%, Fib W52: 140%±27%) lässt sich die DNA-Synthese durch Insulin, AspB10 Insulin und Glargin signifikant über basal stimulieren (SMC W56, 100 nM: Insulin 185%±15%, AspB10 207%±23%, Glargin 234%±24%) und die Insulinanaloga unterschieden sich in ihrer mitogenen Wirkung signifikant von normalem Insulin. Untersuchungen des IGF-I Rezeptors bei 16 zufällig ausgewählten Monocytenspendern zeigten eine beträchtliche Bandbreite des Expressionsniveaus, die keine offensichtliche Korrelation zu Geschlecht oder Alter aufweist. Mittels siRNA wurde der IGF-IR zu >95% reduziert, die Expression des Insulinrezeptors blieb dabei gleich. Unter diesen Bedingungen reduzierte sich die Akt-Aktivierung durch IGF-I, AspB10 Insulin und Glargin um 72, 58 bzw. 40%, während die durch Insulin unverändert blieb. Die verstärkte Stimulation der DNA-Synthese durch IGF-I und Glargin wurde nach dem Ausschalten des IGF-IR auf das Niveau der Insulinwirkung reduziert.

Schlussfolgerung: Die Signaltransduktion über IGF-I/Akt spielt in der Vermittlung des mitogenen Effekts der Insulinanaloga eine wichtige Rolle. Normales Insulin stimuliert die DNA-Synthese ausschließlich über die Aktivierung des Insulinrezeptors, die Insulinanaloga hingegen lösen Signaltransduktion durch den IGF-I Rezeptor aus. Die Daten der Monocyten weisen zusammen mit denen der Muskelzellen und Fibroblasten darauf hin, dass es eine natürliche Variation der IGF-IR Expression gibt. Es ist anzunehmen, dass das individuelle Expressionsniveau des IGF-IR Systems als kritische Determinante des mitogenen Potenzials von Insulinanaloga fungiert.