MODY-Diabetes bei Kindern und Jugendlichen: Seltene Mutation bei MODY1 und zwei neu entdeckte Mutationen bei MODY2

Fragestellung: Der Anteil des genetisch determinierten autosomal-dominant vererbten MODY-Diabetes wird in der Literatur in der Größenordnung 1–5% aller Patienten mit DM angegeben. Dabei machen MODY2 und MODY3 bereits 85% aller MODY-Erkrankungen aus. Der vermehrte Einsatz molekulargenetischer Diagnostik und gezielte Suche eines MODY-Diabetes bei entsprechender Klinik u/o untypischem Verlauf bei initial als DM Typ1/Typ2 eingeordneten pädiatrischen Patienten führt zu einer häufigeren und früheren Detektion dieser Entität und Entdeckung bisher nicht bekannter Mutationen in den für diese Erkrankung kodierenden Genen. Es stellen sich zwei Fragen: 1. Inwieweit sind die pädiatrischen Diabetes-Patienten bezüglich MODY unterdiagnostiziert und damit möglicherweise nicht richtig therapiert? 2. Können wir von klinischer Relevanz bei den neu entdeckten Mutationen bei bestehendem Diabetes ausgehen?

Methoden: In unserer Diabetesambulanz betreuen wir derzeit 310 Patienten mit Diabetes mellitus, davon 2 Patienten (0,7%) mit MODY-Diabetes. Durchführung molekulargenetischer Diagnostik mittels gezielter DNA-Sequenzierung der betreffenden Gene bei untypischem Diabetesverlauf.

Ergebnisse: Eine Patientin, Alter (A) 9,5 Jahre (J), BMI 25,3kg/m², HbA1c 10,1% (bei Manifestation) als Typ1DM eingeordnet, im Verlauf Diagnose eines MODY1 bei seltener Mutation im HNF-4α-Gen. Nukleotidaustausch in Intron 1 (IVS1b-5C>T). Die 2. Patientin, 3 (J), BMI 15,9kg/m², HbA1c 6,2%, MODY2,. Molekulargenetischer Nachweis von 2 bisher unbekannten Mutationen im Glucokinasegen. Deletion eines Nucleotids Adenosin in Exon 7 ab Codon 282 (1bp-Deletion) und Nukleotidaustausch (C>T) in Intron 1c an der Position–12 (IVS1C-12c>T).

Schlussfolgerung: Bei gezielter molekulargenetischer Diagnostik bei untypischem Verlauf eines Diabetes im Kindesalter, aber auch bei Glucosetoleranzstörung, können Patienten mit manifestem oder sich entwickelndem MODY-Diabetes identifiziert und einer gezielten Therapie zugeführt werden.

Es werden immer wieder neue Mutationen im Glucokinasegen und in den die Transkriptionsfaktoren kodierenden Genen identifiziert. Wir konnten bei unserer 3-jährigen Patientin mit MODY2 gleich zwei Mutationen im Glucokinasegen nachweisen, die bisher in der Literatur nicht beschrieben sind. In Bezug auf die erste Mutation kann aufgrund der speziellen Sequenz an dieser Stelle des Glucokinasegens eine genaue Lokalisation des Startpunktes der Transkription nicht erfolgen. Unabhängig davon führt sie, aufgrund der Deletion eines Nukleotids, zu einer Verschiebung des Leserahmens (Frameshift) der Sequenz und damit zu einem veränderten Glucokinase-Protein. Die 2. Mutation hat Einfluss auf Spleißen der mRNA und somit auf die Proteinbiosynthese. Die klinische Relevanz der betreffenden Mutationen könnte durch den Nachweis entsprechender molekulargenetischer Veränderungen bei betroffenen Familienmitgliedern weiter belegt werden.