Depotspezifische direkte Effekte einer Cannabinoid-(Cb)1-Rezeptor-Blockade in Fettzellen: Induktion von Insulinsensitivität und negativer Energiebilanz

Die selektive Blockade von Cannabinoid-(Cb-)1-Rezeptoren durch Rimonabant erzeugt im Tiermodell und in klinischen Studien eine negative Energiebilanz und verringert die Insulinresistenz. Neben zentralen Effekten werden auch direkte periphere Wirkungen auf die Fettzelle postuliert. In immortalisierten murinen epididymalen/viszeralen und inguinalen/subkutanen weißen Fettzelllinien haben wir akute und chronische Rimonabant-induzierte Veränderungen metabolischer und endokriner Fettzellfunktionen bei üblichen Konzentrationen zwischen 10nM und 100nM untersucht. Die Expression des Cb-1-Rezeptors war in viszeralen und subkutanen weißen Adipozyten nachweisbar und stieg im Verlauf der Adipogenese ohne Cb-1-Rezeptor-Blockade geringfügig an. Chronische Rimonabant-Behandlung über 10 Tage erhöhte die Expression des Rezeptors jedoch hochsignifikant um 1200% (p<0,01). Die Fettzell-Differenzierung, gemessen an Lipidakkummulation und Zell-Morphologie, blieb im Vergleich zu unbehandelten Zellen dabei unverändert. Die Expression glukostatischer und inflammatorischer Adipokine wurde durch Rimonabant depotspezifisch reguliert: Während akute Rimonabant-Behandlung ausschließlich in viszeralen Adipozyten die mRNA-Spiegel von Adiponectin, IL-6 und Angiotensinogen um 30%, 35% bzw. 15% senkte (p<0,05), kam es sowohl in viszeralen als auch in subkutanen Adipozyten zu einem Abfall von Leptin um etwa 40% (p<0,01). Die Visfatin-Expression wurde in beiden Fettdepots nicht beeinflusst. Dagegen verbesserte die Cb-1-Rezeptorblockade durch Rimonabant die insulininduzierte Glukoseaufnahme um 15%. Schließlich zeigte sich überraschend in subkutanen weißen Adipozyten unter chronischer Rimonabant-Behandlung ein Anstieg der mRNA-Expression des thermogenetischen UCP-1 um 300% (p<0,01).

Zusammenfassend decken die hier vorgestellten Daten fettzelldepot-spezifische direkte Effekte auf mehreren Ebenen der Fettzellfunktion auf. Während in viszeralen Adipozyten ein glukostatisch-antiinflammatorisches Adipokinprofil erzeugt wird, dominiert in subkutanen Zellen eine insulinsensitivierende, thermogenetische Antwort. In laufenden Untersuchungen wird getestet, ob die Induktion von Apoptose und Transdifferenzierung dabei eine Rolle spielt. Unsere Daten legen nahe, dass eine direkte Beeinflussung der Fettzellfunktion am kardiometabolisch günstigen Wirkprofil von Rimonabant beteiligt ist.