Diabetologie und Stoffwechsel 2007; 2 - V12
DOI: 10.1055/s-2007-982107

Intra-mitochondriale Fettsäuren induzieren intra-myozelluläre Lipidakkumulation durch Inhibierung der mitochondrialen Respiration

M Ristow 1, K Zarse 2, S Zimmermann 2, M Birringer 2
  • 1Deutsches Institut für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke, Abt. Klinische Ernährung, Nuthetal und, Lehrstuhl für Humanernährung, Institut für Ernährungswissenschaften, Friedrich-Schiller-Universität Jena, Jena, Germany
  • 2Friedrich-Schiller-Universität Jena, Lehrstuhl für Humanernährung, Institut für Ernährungswissenschaften, Jena, Germany

Fragestellung: Intra-myocelluläre Lipideinlagerungen (IMCL) sind ein zentraler Faktor in der Entstehung von peripherer Insulinresistenz. In diabetischen Modellorganismen wurde bereits vor langer Zeit eine gesteigerte Aufnahme von Fettsäuren in die Mitochondrien, eine gesteigerte Aktivität des hierfür zuständigen Enzyms CPT-1, und eine verminderte Affinität von CPT-1 gegenüber dem CPT-1-inhibierenden Malonyl-CoA gezeigt.

Methodik: Palmitinsäure (PA) wurde omega-ständig kovalent mit einem Triphenylphosphonium (TPP) -Tag versehen; letzterer verursacht eine CPT-1-unabhängige, membranpotential-induzierte Akkumulation dieser Substanz (PA-TPP) in den Mitochondrien. L6 Myozyten wurden mit dieser und Kontrollsubstanzen (PA, TPP) behandelt, und bzgl. Triglyzeridgehalt, Laktatprodukion, Respirationsaktivität, ATP-Gehalt, und PPRE-Aktivierung des zellulären Lysates in An- und Abwesenheit von je einem synthetischen PPARgamma-Aktivator bzw. –Inhibitor untersucht.

Ergebnisse: Nur eine Behandlung von L6 Myocyten mit PA-TPP (nicht jedoch mit Kontrollsubstanzen) in einer Konzentration von 500 nanoM bewirkt eine zeitabhängige Akkumulation von ausschließlich triglyzeridhaltigen Lipidtröpfchen (P<0,001 ab Tag 3 der Behandlung). Die zelluläre Respirationsrate vermindert sich kurzfristig nach PA-TPP Zugabe (P<0,0001), während eine über die Zeit zunehmende Lipidakkumulation (P<0,001) erfolgt, und die ATP-Synthese der Myozyten zunehmend anaerob erfolgt (P<0,05). Die DNA-Bindungsaktivität der Lysate PA-TPP-behandelter Zellen ist am PPRE-Element um mehr als 50% reduziert (P<0,0001). Dementsprechend wird die Akkumulation von IMCLs wird durch Ciglitazone deutlich inhibiert (P<0,0001), während der PPARgamma-Inhibitor GW9662 die Lipidakkumulation weiter zu steigern vermag (P<0,001).

Schlussfolgerungen: Es wird erstmals direkt gezeigt, dass intra-mitochondriale Fettsäureakkumulation als Ursache für intramyozelluläre Lipideinlagerung (IMCL) angesehen werden kann. Dieser Prozess ist abhängig von PPARgamma, und kann dementsprechend durch Thiazolidinedione (Glitazone) inhibiert werden.