BAY 68–5042, ein hoch-selektiver und potenter PPARδ-Agonist, reduziert Risikofaktoren des Metabolischen Syndroms

Zu den Risikofaktoren des Metabolischen Syndroms gehören abdominale Adipositas, erhöhte Triglyzeride (>1,7 mM) und niedriges HDL-C im Serum (<40 bei Männern bzw.<50mg/dl bei Frauen), Bluthochdruck sowie ein Nüchternblutzucker von 5,55 mM oder mehr (AHA, NHLBI, ADA: Circulation 2005). Neben den nukleären Rezeptoren PPARα und PPARγ reguliert auch PPARδ Gene, die für die Ausprägung wichtiger Risikofaktoren des Metabolischen Syndroms verantwortlich sind. Fragestellung:

• Wie potent und selektiv bezüglich der Rezeptoren PPARα bzw. PPARγ ist BAY 68–5042, ein Agonist des PPARδ-Rezeptors, in vitro?

• Wie wirkt BAY 68–5042 auf den Lipidstoffwechsel sowie Risikofaktoren des Metabolischen Syndroms in unterschiedlichen Tiermodellen wie Nagern und Primaten?

• Welche für das Metabolische Syndrom relevanten Gene werden von PPARδ nach Aktivierung mit BAY 68–5042 wie reguliert?

Methoden: Die Rezeptoraktivierung wurde mit transfizierten Zellen, die ein humanes GAL4-PPARδ-Expressionskonstrukt mit der Ligandenbindungsdomäne des humanen Rezeptors und der DNS-Bindungsdomäne von GAL4 enthielten, durchgeführt. Die pharmakologische Beeinflussung des Fettstoffwechsels wurde in vivo an Nagern (Mäuse) und Primaten (Marmosetten) untersucht. Die Wirkung auf das Körpergewicht wurde im DIO (diet induced obesity) Mausmodell geprüft und die Genexpression mit Affymetrix MOE430 Genchips analysiert.

Ergebnisse: BAY 68–5042 ist ein potenter (EC50=4 nM) und hoch-selektiver PPARδ-Agonist (>2500fach versus PPARα und PPARγ Rezeptoren). In Mäusen erhöhte BAY 68–5042 dosisabhängig mit 1, 3 und 10mg/kg p.o. die HDL-C Konzentrationen im Serum nach 14tägiger Behandlung, mit 3mg/kg um 50%. In Marmosetten, die eine leicht mit Fett (+10% TG) angereicherte Diät erhielten, wurden die HDL-Konzentrationen im Serum nach 4wöchiger oraler Behandlung mit nur 0,3mg/kg um 75% erhöht bei gleichzeitiger Senkung der Serum-TG um 44%. In Versuchen mit höheren Dosierungen (3mg/kg) wurde die VLDL-Fraktion bis unter die Nachweisgrenze (HPLC <0,10 mM) gesenkt. In DIO Mäusen führte die subchronische Behandlung mit 1, 3 und 10mg BAY 68–5042/kg KG p.o. über 4 Wochen zu einer dosisabhängigen und signifikanten Abnahme des Körpergewichtes ohne Beeinflussung der Futteraufnahme. Die Analyse der Genexpression in der Leber ergab eine deutlich gesteigerte Expression von Genen des Lipidstoffwechsels, die am Fettabbau beteiligt sind: Lipasen, FS-Transporter für den FS-Transport durch die Plasmamembran, sowie von CPT1b in der Mitochondrienmembran zur Aufnahme der langkettigen FS in die Mitochondrien, darüber hinaus eine erhöhte Expression mitochondrialer und peroxisomaler Enzyme der β-Oxidation.

Schlussfolgerung: Der PPARδ-Agonist BAY 68–5042 beeinflusst positiv Risikofaktoren des Metabolischen Syndroms, Diabetes und der Arteriosklerose (Erhöhung von HDL-C, Senkung von TG, Abnahme des Körpergewichtes). BAY 68–5042 war sowohl in präklinischen Sicherheits- wie in klinischen Phase 1– Studien gut verträglich.