Molekulare Kontrolle hepatischer Glukoneogenese

Das Metabolische Syndrom und Hyperglykämie

Der Begriff des Metabolischen Syndroms beschreibt eine komplexe Stoffwechselerkrankung, die durch die gemeinsam auftretenden Krankheitskomponenten Adipositas, Insulinresistenz, Dyslipidämie und Hyperglykämie charakterisiert wird und in der Manifestation des Typ-II-Diabetes präzipitiert.

Die chronische Hyperglykämie dieser Patienten ist dabei eine wesentliche Ursache für kardiovaskuläre Komplikationen und basiert auf Störungen im strikten hormonellen Kontrollsystem des Körpers, welches den Blutzuckerspiegel innerhalb eines engen physiologischen Rahmens konstant hält.

Unter normalen Umständen gewährleistet das pankreatische beta-Zell-Hormon Insulin in der Resorptionsphase die schnelle Aufnahme und oxidative Verwertung von Nahrungsglukose (Glykolyse) in Leber, Muskel- und Fettgewebe, stimuliert Glykogensynthese und inhibiert gleichzeitig Glykogenolyse und Glukoneogenese in der Leber. Demgegenüber wird in der Postresorptionsphase durch vermehrte Glykogenolyse und Glukoneogenese in der Leber die Glukoseversorgung lebenswichtiger Organe sichergestellt. Die hepatische Glukosefreisetzung beruht dabei auf dem Absinken des Plasma-Insulinspiegels und einem gleichzeitigen Anstieg gegenregulatorischer Hormone, wie Glukokortikoiden und dem pankreatischen alpha-Zell-Hormon Glukagon, das seine intrazelluläre Wirkung durch den cAMP / Proteinkinase A-abhängigen Signaltransduktionsweg vermittelt.

Primärer Defekt in der Pathogenese des Typ-II-Diabetes ist die Entwicklung der Insulinresistenz peripherer Gewebe und die gleichzeitig übersteigerte Aktivierung gegen-regulatorischer Glukagon / cAMP- und Glukokortikoid-Signalwege. Die aus Insulinresistenz der Leber resultierende abnormale Steigerung der hepatischen Glukoseproduktion trägt dabei wesentlich zur diabetischen Hyperglykämie und Glukoseintoleranz bei [1]. So entwickeln Mäuse mit einem leberspezifischen Knock-out des Insulinrezeptors Hyperglykämie, Hyperinsulinämie und eingeschränkte Glukosetoleranz. Ebenso führt auch die Inhibition des Proteinkinase B / Akt-abhängigen Insulinsignalweges in der Leber durch einen Modulator der Insulinsignaltransduktion, TRB3, zu Glukoseintoleranz und Hyperglykämie.

Auf molekularer Ebene liegt der übersteigerten hepatischen Glukoseproduktion oftmals die gestörte Kontrolle der Genexpression metabolischer Schlüsselenzyme zugrunde. Die transkriptionellen Regulatoren metabolischer Signalwege könnten daher wirksame molekulare Angriffspunkte für die Entwicklung neuer Therapiekonzepte darstellen, sind bislang aber nur unvollständig charakterisiert worden.

Literatur

• 1 Saltiel A R. New perspectives into the molecular pathogenesis and treatment of type 2 diabetes.  Cell. 2001;  104 517-529
• 2 Rosenfeld M G, Glass C K. Coregulator codes of transcriptional regulation by nuclear receptors.  J Biol Chem. 2001;  276 36865-36868
• 3 Herzig S. et al . CREB regulates hepatic gluconeogenesis through the coactivator PGC-1.  Nature. 2001;  413 179-183
• 4 Shaw R J. et al . The kinase LKB1 mediates glucose homeostasis in liver and therapeutic effects of metformin.  Science. 2005;  310 1642-1646