Download PDF
Senologie - Zeitschrift für Mammadiagnostik und -therapie 2007; 4(2): 85-91
DOI: 10.1055/s-2007-960739
Wissenschaftliche Arbeit

© Georg Thieme Verlag Stuttgart · New York

Konsensusempfehlungen zu methodischen Aspekten und zur klinischen Relevanz des Nachweises disseminierter Tumorzellen (DTZ) im Knochenmark (KM) von Patientinnen mit primärem Mammakarzinom

Ergebnisse des Konsensustreffens im Rahmen der Dreiländertagung Senologie, Stuttgart, September 2005Consensus Recommendations on Methodical Aspects and Clinical Relevance of the Evidence of Disseminated Tumor Cells in the Bone Marrow of Patients with Primary Breast CancerT. Fehm1 , 8 , V. Müller2 , 8 , W. Janni3 , 8 , S. Braun4 , 8 , G. Gebauer5 , 8 , C. Marth4 , 8 , C. Schindlbeck3 , 8 , D. Wallwiener1 , 8 , E. Borgen6 , 9 , K. Pantel7 , 8 , 9 , E. Solomayer1 , 8
  • 1Universitätsfrauenklinik Tübingen, Calwer Straße 7, 72076 Tübingen
  • 2Universitätsfrauenklinik Hamburg, Martinistraße 52, 20246 Hamburg
  • 3Universitätsfrauenklinik LMU, Maistraße 11, 80337 München
  • 4Universitätsfrauenklinik Innsbruck, Anichstraße 35, 6020 Innsbruck, Österreich
  • 5Universitätsfrauenklinik Heidelberg, Vossstraße 9, 69115 Heidelberg
  • 6Institut für Pathologie, Radium Hospital, Ullernchausseen 70, 0310 Oslo, Norwegen
  • 7Institut für Tumorbiologie, Martinistraße52, 20246 Hamburg
  • 8stellvertetend für die Kommission Tumorzelldissemination der Senologie
  • 9stellvertretend für DISMAL (Disseminated Malignancies) Projekt Konsortium (unterstützt durch das European Community's Framework programme, LSHC‐CT-2005-018911)
Further Information

Publication History

2006 2006

2006

Publication Date:
06 June 2007 (online)

Also available at
    Permissions and Reprints

Zusammenfassung

Das Gebiet der Tumorzelldissemination beim Mammakarzinom hat in den letzten Jahren immer mehr an Bedeutung gewonnen. Durch den Nachweis disseminierter Tumorzellen im Knochenmark und Blut wurde bewiesen, dass das Mammakarzinom eine systemische Erkrankung ist. Disseminierte Tumorzellen können bei 20 - 40 % aller Mammakarzinompatientinnen detektiert werden. Die Daten der Pooled Analysis der Collaborative Bone Marrow Micrometastasis Group bestätigten den Tumorzellnachweis im Knochenmark als unabhängigen prognostischen Marker. Darüber hinaus ist die Prognose für Frauen mit Tumorzellpersistenz nach adjuvanter systemischer Therapie im Vergleich zu den Patientinnen ohne Tumorzellnachweis deutlich schlechter. In zukünftigen Studien müssen nun Therapieansätze evaluiert werden, die die Eliminierung disseminierter Tumorzellen zum Ziel haben. Eine entscheidende Voraussetzung für die Durchführung von solchen (Multizenter-)Studien ist, dass ein standardisiertes Vorgehen zum Nachweis von disseminierten Tumorzellen im Knochenmark definiert wird. Im Rahmen der Dreiländertagung der Gesellschaften für Senologie traf sich daher ein internationales Expertenpanel aus Deutschland, der Schweiz und aus Österreich, um die bestehenden Methoden zum Tumorzellnachweis im Knochenmark zu evaluieren sowie einen Konsensus für den standardisierten Nachweis sowie die klinische Implementierung festzulegen.

Abstract

The presence of disseminated tumor cells in blood and bone marrow (BM) has confirmed the hypothesis of breast cancer as a systemic disease. Disseminated tumor cells (DTC) are already present in 20 - 40 % of primary breast cancer patients without clinical evidence of metastatic disease. A large pooled analysis has recently shown that the presence of disseminated tumor cells in the bone marrow (BM) of primary breast cancer patients (stages I - III) is associated with poor prognosis. Moreover, tumor cell persistence after completion of adjuvant therapy identifies patients at a high risk for recurrence. To date, sampling of BM and assessment of DTC is not considered a routine procedure in the clinical management of breast cancer patients, but emerging data suggests a future role for risk stratification and monitoring of therapeutic efficacy. Since these clinical options need to be evaluated in clinical trials, agreement on the standardized detection of DTC is mandatory. Therefore, the German, Austrian and Swiss Societies for Senology recently initiated an international consensus meeting to define a consensus for the standardized detection of DTC and to explore the options for its clinical implementation.

Schlüsselwörter

Mammakarzinom - Tumorzelldissemination - Konsensustreffen - Prognose

Key words

Breast cancer - tumor cell dissemination - consensus meeting - prognosis

Literatur

  • 1 Coombes R C, Berger U, Mansi J, Redding H, Powles T J, Neville A M, McKinna A, Nash A G, Gazet J C, Ford H T. Prognostic significance of micrometastases in bone marrow in patients with primary breast cancer.  NCI. 1986;  1 51-53
    Google Scholar
  • 2 Solomayer E F, Diel I J, Salanti G, Hahn M, Gollan C, Schutz F, Bastert G. Time independence of the prognostic impact of tumor cell detection in the bone marrow of primary breast cancer patients.  Clin Cancer Res. 2001;  7 4102-4108
    Google Scholar
  • 3 Porro G, Menard S, Tagliabue E, Orefice S, Salvadori B, Squicciarini P, Andreola S, Rilke F, Colnaghi M I. Monoclonal antibody detection of carcinoma cells in bone marrow biopsy specimens from breast cancer patients.  Cancer. 1988;  61 2407-2411
    Google Scholar
  • 4 Salvadori B, Squicciarini P, Rovini D, Orefice S, Andreola S, Rilke F, Barletta L, Menard S, Colnaghi M I. Use of monoclonal antibody MBr 1 to detect micrometastases in bone marrow specimens of breast cancer patients.  Eur J Cancer. 1990;  26 865-867
    Google Scholar
  • 5 Mathieu M C, Friedman S, Bosq J, Caillou B, Spielmann M, Travagli J P, Contesso G. Immunohistochemical staining of bone marrow biopsies for detection of occult metastasis in breast cancer.  Breast Cancer Res Treat. 1990;  15 21-26
    Google Scholar
  • 6 Dearnaley D P, Ormerod M G, Sloane J P. Micrometastases in breast cancer: long-term follow-up of the first patient cohort.  Eur J Cancer. 1991;  27 236-239
    Google Scholar
  • 7 Cote R J, Rosen P P, Lesser M L, Old L J, Osborne M P. Prediction of early relapse in patients with operable breast cancer by detection of occult bone marrow micrometastases.  J Clin Oncol. 1991;  9 1749-1756
    Google Scholar
  • 8 Wiedswang G, Borgen E, Karesen R, Kvalheim G, Nesland J M, Qvist H, Schlichting E, Sauer T, Janbu J, Harbitz T, Naume B. Detection of isolated tumor cells in bone marrow is an independent prognostic factor in breast cancer.  J Clin Oncol. 2003;  21 3469-3478
    Google Scholar
  • 9 Harbeck N, Untch M, Pache L, Eiermann W. Tumor cell detection in the bone marrow of breast cancer patients at primary therapy: Results of a 3-year median follow-up.  British J Cancer. 1994;  69 566-571
    Google Scholar
  • 10 Diel I J, Kaufmann M, Costa S D, Holle R, von Minckwitz G, Solomayer E F, Kaul S, Bastert G. Micrometastatic breast cancer cells in bone marrow at primary surgery: prognostic value in comparison with nodal status.  J Natl Cancer Inst. 1998;  90 1099-1101
    Google Scholar
  • 11 Funke I, Fries S, Rolle M, Heiss M M, Untch M, Bohmert H, Schildberg F W, Jauch K W. Comparative analyses of bone marrow micrometastases in breast and gastric cancer.  Int J Cancer. 1996;  65 755-761
    Google Scholar
  • 12 Mansi J L, Gogas H, Bliss J M, Gazet J C, Berger U, Coombes R C. Outcome of primary-breast-cancer patients with micrometastases: a long-term follow-up study.  Lancet. 1999;  354 197-202
    Google Scholar
  • 13 Braun S, Pantel K, Muller P, Janni W, Hepp F, Kentenich C R, Gastroph S, Wischnik A, Dimpfl T, Kindermann G, Riethmuller G, Schlimok G. Cytokeratin-positive cells in the bone marrow and survival of patients with stage I, II, or III breast cancer.  N Engl J Med. 2000;  342 525-533
    Google Scholar
  • 14 Gerber B, Krause A, Muller H, Richter D, Reimer T, Makovitzky J, Herrnring C, Jeschke U, Kundt G, Friese K. Simultaneous immunohistochemical detection of tumor cells in lymph nodes and bone marrow aspirates in breast cancer and its correlation with other prognostic factors.  J Clin Oncol. 2001;  19 960-971
    Google Scholar
  • 15 Gebauer G, Fehm T, Merkle E, Beck E P, Lang N, Jager W. Epithelial cells in bone marrow of breast cancer patients at time of primary surgery: clinical outcome during long-term follow-up.  J Clin Oncol. 2001;  19 3669-3674
    Google Scholar
  • 16 Pantel K, Brakenhoff R H. Dissecting the metastatic cascade.  Nat Rev Cancer. 2004;  4 448-456
    Google Scholar
  • 17 Braun S, Vogl F D, Naume B, Janni W, Osborne M P, Coombes R C, Schlimok G, Diel I J, Gerber B, Gebauer G, Pierga J Y, Marth C, Oruzio D, Wiedswang G, Solomayer E F, Kundt G, Strobl B, Fehm T, Wong G Y, Bliss J, Vincent-Salomon A, Pantel K. A pooled analysis of bone marrow micrometastasis in breast cancer.  N Engl J Med. 2005;  353 793-802
    Google Scholar
  • 18 Wiedswang G, Borgen E, Karesen R, Qvist H, Janbu J, Kvalheim G, Nesland J M, Naume B. Isolated tumor cells in bone marrow three years after diagnosis in disease-free breast cancer patients predict unfavorable clinical outcome.  Clin Cancer Res. 2004;  10 5342-5348
    Google Scholar
  • 19 Braun S, Kentenich C, Janni W, Hepp F, de Waal J, Willgeroth F, Sommer H, Pantel K. Lack of effect of adjuvant chemotherapy on the elimination of single dormant tumor cells in bone marrow of high-risk breast cancer patients.  J Clin Oncol. 2000;  18 80-86
    Google Scholar
  • 20 Janni W, Rack B, Schindlbeck C, Strobl B, Rjosk D, Braun S, Sommer H, Pantel K, Gerber B, Friese K. The persistence of isolated tumor cells in bone marrow from patients with breast carcinoma predicts an increased risk for recurrence.  Cancer. 2005;  103 884-891
    Google Scholar
  • 21 Janni W, Hepp F, Rjosk D, Kentenich C, Strobl B, Schindlbeck C, Hantschmann P, Sommer H, Pantel K, Braun S. The fate and prognostic value of occult metastatic cells in the bone marrow of patients with breast carcinoma between primary treatment and recurrence.  Cancer. 2001;  92 46-53
    Google Scholar
  • 22 Naume B, Borgen E, Kvalheim G, Karesen R, Qvist H, Sauer T, Kumar T, Nesland J M. Detection of isolated tumor cells in bone marrow in early-stage breast carcinoma patients: Comparison with preoperative clinical parameters and primary tumor characteristics.  Clin Cancer Res. 2001;  7 4122-4129
    Google Scholar
  • 23 Bauer K D, de la Torre-Bueno J, Diel I J, Hawes D, Decker W J, Priddy C, Bossy B, Ludmann S, Yamamoto K, Masih A S, Espinoza F P, Harrington D S. Reliable and sensitive analysis of occult bone marrow metastases using automated cellular imaging.  Clin Cancer Res. 2000;  6 3552-3559
    Google Scholar
  • 24 Wiedswang G, Borgen E, Karesen R, Naume B. Detection of isolated tumor cells in BM from breast-cancer patients: significance of anterior and posterior iliac crest aspirations and the number of mononuclear cells analyzed.  Cytotherapy. 2003;  5 40-45
    Google Scholar
  • 25 Borgen E, Naume B, Nesland J M, Kvalheim G, Beiske K, Fodstad O, Diel I J, Solomayer E-F, Theocharous P, Coombes R C, Smith B M, Wunder E, Marolleau J-P, Garcia J, Pantel K. (The European ISHAGE Working Group for Standardization of Tumor Cell Detection) . Standardization of the immunocytochemical detection of cancer cells in BM and blood. I. Establishment of objective criteria for the evaluation of immunostained cells.  Cytotherapy. 1999;  5 377-388
    Google Scholar
  • 26 Pierga J Y, Bonneton C, Vincent-Salomon A, de Cremoux P, Nos C, Blin N, Pouillart P, Thiery J P, Magdelenat H. Clinical significance of immunocytochemical detection of tumor cells using digital microscopy in peripheral blood and bone marrow of breast cancer patients.  Clin Cancer Res. 2004;  10 1392-1400
    Google Scholar
  • 27 Choesmel V, Anract P, Hoifodt H, Thiery J P, Blin N. A relevant immunomagnetic assay to detect and characterize epithelial cell adhesion molecule-positive cells in bone marrow from patients with breast carcinoma: immunomagnetic purification of micrometastases.  Cancer. 2004;  101 693-703
    Google Scholar
  • 28 Kraeft S K, Sutherland R, Gravelin L, Hu G H, Ferland L H, Richardson P, Elias A, Chen L B. Detection and analysis of cancer cells in blood and bone marrow using a rare event imaging system.  Clin Cancer Res. 2000;  6 434-442
    Google Scholar
  • 29 Borgen E, Naume B, Nesland J M, Nowels K W, Pavlak N, Ravkin I, Goldbard S. Use of automated microscopy for the detection of disseminated tumor cells in bone marrow samples.  Cytometry. 2001;  46 215-221
    Google Scholar
  • 30 Fehm T, Becker S, Pergola-Becker G, Kramer B, Gruber I, Sotlar K, Kurek R, Wallwiener D, Solomayer E. Influence of tumor biological factors on tumor cell dissemination in primary breast cancer.  Anticancer Res. 2004;  24 4211-4216
    Google Scholar
  • 31 Pantel K, Schlimok G, Angstwurm M, Weckermann D, Schmaus W, Gath H, Passlick B, Izbicki J R, Riethmuller G. Methodological analysis of immunocytochemical screening for disseminated epithelial tumor cells in bone marrow.  J Hematother. 1994;  3 165-173
    Google Scholar
  • 32 Schlimok G, Funke I, Holzmann B, Gottlinger G, Schmidt G, Hauser H, Swierkot S, Warnecke H H, Schneider B, Koprowski H. Micrometastatic cancer cells in bone marrow: in vitro detection with anti-cytokeratin and in vivo labeling with anti-17-1 A monoclonal antibodies.  Proc Natl Acad Sci USA. 1987;  84 8672-8676
    Google Scholar
  • 33 Thor A, Viglione M J, Ohuchi N, Simpson J, Steis R, Cousar J, Lippman M, Kufe D W, Schlom J. Comparison of monoclonal antibodies for the detection of occult breast carcinoma metastases in bone marrow.  Breast Cancer Res Treat. 1988;  11 133-145
    Google Scholar
  • 34 Becker S, Becker-Pergola G, Fehm T, Emig R, Wallwiener D, Solomayer E F. Image analysis systems for the detection of disseminated breast cancer cells on bone-marrow cytospins.  J Clin Lab Anal. 2005;  19 115-119
    Google Scholar
  • 35 Schmidt-Kittler O, Ragg T, Daskalakis A, Granzow M, Ahr A, Blankenstein T J, Kaufmann M, Diebold J, Arnholdt H, Muller P, Bischoff J, Harich D, Schlimok G, Riethmuller G, Eils R, Klein C A. From latent disseminated cells to overt metastasis: genetic analysis of systemic breast cancer progression.  Proc Natl Acad Sci. 2003;  100 7737-7742
    Google Scholar
  • 36 Gangnus R, Langer S, Breit E, Pantel K, Speicher M R. Genomic profiling of viable and proliferative micrometastatic cells from early-stage breast cancer patients.  Clin Cancer Res. 2004;  10 3457-3464
    Google Scholar
  • 37 Klein C A, Blankenstein T J, Schmidt-Kittler O, Petronio M, Polzer B, Stoecklein N H, Riethmuller G. Genetic heterogeneity of single disseminated tumour cells in minimal residual cancer.  Lancet. 2002;  360 683-689
    Google Scholar
  • 38 Fehm T, Sagalowsky A, Clifford E, Beitsch P, Saboorian H, Euhus D, Meng S, Morrison L, Tucker T, Lane N, Ghadimi B M, Heselmeyer-Haddad K, Ried T, Rao C, Uhr J. Cytogenetic evidence that circulating epithelial cells in patients with carcinoma are malignant.  Clin Cancer Res. 2002;  8 2073-2084
    Google Scholar
  • 39 Schardt J A, Meyer M, Hartmann C H, Schubert F, Schmidt-Kittler O, Fuhrmann C, Polzer B, Petronio M, Eils R, Klein C A. Genomic analysis of single cytokeratin-positive cells from bone marrow reveals early mutational events in breast cancer.  Cancer Cell. 2005;  8 227-239
    Google Scholar
  • 40 Naume B, Wiedswang G, Borgen E, Kvalheim G, Karesen R, Qvist H, Janbu J, Harbitz T, Nesland J M. The prognostic value of isolated tumor cells in bone marrow in breast cancer patients: evaluation of morphological categories and the number of clinically significant cells.  Clin Cancer Res. 2004;  10 3091-3097
    Google Scholar
  • 41 Wong G YC, Yu Q Q, Osborne M P. Bone marrow micrometastasis is a significant predictor of long-term relapse-free survival for breast cancer by a non-proportional hazards model.  Breast Cancer Res Treat. 2003;  82 99
    Google Scholar
  • 42 Janni W, Naume B, Rack B, Gerber B, Braun S, Friese K. Persistierende Tumorzellen (PTZ) im Knochenmark von Brustkrebspatientinnen als Surrogatmarker für ein erhöhtes Rezidivrisiko in der onkologischen Nachsorge - Resultate einer europäischen Pooled-Analysis.  Geburtsh Frauenheilk. 2005;  66 DOI: 10.1055/s-2005-920770
    Google Scholar
  • 43 Becker S, Fehm T, Wallwiener D, Solomayer E F. Disseminierte Tumorzellen im Knochenmark nach adjuvanter systemischer Therapie.  Senologie. 2005;  2 DOI: 10.1055/s-2005-917682
    Google Scholar
  • 44 Pantel K, Schlimok G, Braun S, Kutter D, Lindemann F, Schaller G, Funke I, Izbicki J R, Riethmuller G. Differential expression of proliferation-associated molecules in individual micrometastatic carcinoma cells.  J Natl Cancer Inst. 1993;  85 1419-1424
    Google Scholar
  • 45 Meng S, Tripathy D, Frenkel E P, Shete S, Naftalis E Z, Huth J F, Beitsch P D, Leitch M, Hoover S, Euhus D, Haley B, Morrison L, Fleming T P, Herylyn D, Terstappen L WMM, Fehm T, Tucker T F, Lane N, Uhr J W. Circulating tumor cells in patients with breast cancer dormancy.  Clin Cancer Res. 2004;  10 8152-8162
    Google Scholar
  • 46 Braun S, Hepp F, Kentenich C R, Janni W, Pantel K, Riethmuller G, Willgeroth F, Sommer H L. Monoclonal antibody therapy with edrecolomab in breast cancer patients: monitoring of elimination of disseminated cytokeratin-positive tumor cells in bone marrow.  Clin Cancer Res. 1999;  5 3999-4004
    Google Scholar
  • 47 Kirchner E M, Gerhards R, Voigtmann R. Sequential immunochemotherapy and edrecolomab in the adjuvant therapy of breast cancer: reduction of 17-1 A-positive disseminated tumour cells.  Ann Oncol. 2002;  7 1044-1048
    Google Scholar
  • 48 Janni W, Rack B, Sommer, Rjosk D, Thieleke W, Schindlbeck C, Gerber B, Friese K. Der Einfluss von Zoledronat auf den Verlauf persistierender isolierter Tumorzellen im Knochenmark von rezidivfreien Brustkrebspatientinnen.  Geburtsh Frauenheilk. 2003;  63 DOI: 10.1055/s-2003-815162
    Google Scholar
  • 49 Krämer B, Solomayer E F, Wallwiener D. Einfluss von Zoledronsäure auf die Tumorzelldissemination beim primären Mammakarzinom.  Geburtsh Frauenheilk. 2003;  63 DOI: 10.1055/s-2003-815241
    Google Scholar
  • 50 Solomayer E F, Wallwiener D, Fehm T. Aktuelle Bedeutung der Bisphosphonate in der systemischen Therapie des Mammakarzinoms.  Senologie. 2005;  2
    Google Scholar
  • 51 Fehm T, Gebauer G, Becker S, Vogel U, Bültmann B, Wallwiener D, Solomayer E. Genotypisierung von disseminierten epithelialen Zellen bei Mammakarzinompatientinnen.  Geburtsh Frauenheilk. 2004;  64 255-260
    Google Scholar
  • 52 Fehm T, Becker S, Neubauer, Huober J, Wallwiener D, Solomayer E. HER 2 Status disseminierter Tumorzellen im Vergleich zum Primärtumor bei Mammakarzinompatientinnen.  Geburtsh Frauenheilk. 2005;  66 DOI: 10.1055/s-2005-920828
    Google Scholar
  • 53 Braun S, Naume J. Circulating and disseminated tumor cells.  Clin Oncol. 2005;  23 1623-1626
    Google Scholar
  • 54 Fehm T, Becker S, Wallwiener D, Solomayer E. Einfluss der neoadjuvanten Therapie auf den Nachweis disseminierter Zellen im Knochenmark bei Mammakarzinompatientinnen.  Senologie. 2006;  3 162
    Google Scholar
  • 55 Wiedswang G, Borgen E, Schirmer C, Karesen R, Kvalheim G, Nesland J M, Naume B. Comparison of the clinical significance of occult tumor cells in blood and bone marrow in breast cancer.  Int J Cancer. 2006;  118 2013-2019
    Google Scholar
  • 56 Muller V, Stahmann N, Riethdorf S, Rau T, Zabel T, Goetz A, Janicke F, Pantel K. Circulating tumor cells in breast cancer: correlation to bone marrow micrometastases, heterogeneous response to systemic therapy and low proliferative activity.  Clin Cancer Res. 2005;  11 3678-3685
    Google Scholar
  • 57 Cristofanilli M, Budd G T, Ellis M J, Stopeck A, Matera J, Miller M C, Reuben J M, Doyle G V, Allard W J, Terstappen L W, Hayes D F. Circulating tumor cells, disease progression, and survival in metastatic breast cancer.  N Engl J Med. 2004;  351 781-791
    Google Scholar

PD Dr. T. Fehm

Universitätsfrauenklinik Tübingen

Calwer Straße 7

72076 Tübingen

Email: tanja.fehm@t-online.de

      >