Die essentielle Bedeutung des „Classical Transient Receptor Potential 6“ (TRPC6)-Ionenkanals für die hypoxische pulmonale Vasokonstriktion

B. Fuchs; M. Ay; R. Dumitrascu; H. Kalwa; A. Olschewski; M. Mederos y Schnitzler; U. Storch; H. A. Ghofrani; R. T. Schermuly; O. Pinkenburg; W. Seeger; F. Grimminger; T. Gudermann; A. Dietrich; N. Weissmann

doi:10.1055/s-2007-1032275

Die essentielle Bedeutung des „Classical Transient Receptor Potential 6“ (TRPC6)-Ionenkanals für die hypoxische pulmonale Vasokonstriktion

B Fuchs ¹, M Ay ¹, R Dumitrascu ¹, H Kalwa ², A Olschewski ³, M Mederos y Schnitzler ², U Storch ², HA Ghofrani ², RT Schermuly ², O Pinkenburg ², W Seeger ¹, F Grimminger ¹, T Gudermann ², A Dietrich ², N Weissmann ¹

¹University of Gießen Lung Center
²Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Universität Marburg
³Abteilung für Anästhesie und Intensivmedizin, Universität Graz, Wien, Österreich

Abstract

Zur Optimierung des Gasaustausches in der Lunge ist die hypoxische pulmonale Vasokonstriktion (HPV) ein wichtiger Anpassungsmechanismus der Perfusion an die sich ständig ändernden lokalen Ventilationsbedingungen. Im Gegensatz zu dieser physiologischen, akuten Hypoxiereaktion führt eine chronische alveoläre HPV zur pulmonalen Hypertonie (PH) mit vaskulärem Gefäßumbau.

Die Signalkaskade des zugrunde liegenden Mechanismus ist bis jetzt noch nicht umfassend geklärt. Eine wichtige Rolle scheint dabei allerdings ein Ca²⁺-Einstrom durch membranständige Ca²⁺-Kanäle der pulmonalarteriellen glatten Muskelzellen (PASMC) zu spielen. In diesem Zusammenhang haben wir die Bedeutung des „Classical Transient Receptor Potential 6“ (TRPC6)-Ionenkanals mithilfe von TRPC6^-/--Mäusen untersucht.

Die Ventilation der isoliert perfundierten Lunge mit 1% O₂ bewirkte eine biphasische HPV in den Wildtyp (WT)-Mäusen. Bei den TRPC6^-/--Mäusen war nur die protrahierte, aber nicht die akute Phase vorhanden, während die Reaktion auf das U46619 unverändert blieb. Die Induzierung einer regionalen Hyperventilation verursachte eine starke arterielle Hypoxämie in den TRPC6^-/--Mäusen, aber nicht in den WT-Mäusen. Dieser Effekt spiegelte sich durch das Fehlen eines Hypoxie-induzierten Kationeneinstroms in die glatten Muskelzellen der prekapillären pulmonalen Arterien (PASMC) aus den TRPC6^-/--Mäusen wieder. Dabei scheint DAG die TRPC6-Kanäle zu aktivierten, da die Inhibierung der DAG-Kinase einen Kationen-Einstrom nur in WT, aber nicht in TRPC6^-/--PASMC hervorrief. Im Gegensatz zur akuten Hypoxiereaktion der Lunge hatten die TRPC6-Kanäle keinen Einfluss auf die chronische Hypoxie-induzierte PH.

Daraus schlussfolgern wir, dass der TRPC6-Kanal eine essentielle Rolle für die akute HPV spielt. Somit könnte der TRPC6-Kanal ein wichtiges therapeutisches Zielprotein zur Beeinflussung der pulmonalen Hämodynamik und des Gasaustausches darstellen.