Wnt-/Wisp1-Signaltransduktion in Lungenfibroblasten: Neue profibrotische Mediatoren in der Idiopathischen Pulmonalen Fibrose

Hintergrund: Die Idiopathische Pulmonale Fibrose (IPF) ist eine schwerwiegende, rasch progredient verlaufende und therapierefraktäre Erkrankung. Die Schlüsselzellen in der Pathogenese der IPF stellen die Fibroblasten dar, die sich zu aktivierten Myofibroblasten umwandeln und vermehrt extrazelluläre Matrix (EZM) produzieren. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass der kanonische Wnt-Signalweg in IPF aktiviert vorliegt, und dass das Wnt-Targetgen Wisp1 in hyperplastischen Epithelzellen vermehrt experimiert wird und zur Pathogenese beiträgt. Die Effekte der Wnt- und Wisp1-Signaltransduktion auf interstitielle Fibroblasten im Rahmen der Erkrankung ist jedoch unklar.

Methoden: NIH-3T3-Fibroblasten wurden mit Wnt3a und Wisp1 stimuliert. Die Proliferation wurde durch 3H-Thymidin-Inkorporation ermittelt. Der Kollagengehalt der Fibroblasten wurde mit dem Sircoll-Assay gemessen. Die Regulation von EZM-Molekülen und Fibroblastenmarkern wurde mittels quantitativer real-time PCR (qRT-PCR) bestimmt.

Ergebnisse: Wisp1 und Wnt3a zeigten keinen Einfluss auf die Fibroblastenproliferation (Wisp1: 113±22% und Wnt3a 108±26%). Wisp1 und Wnt3a führten allerdings zu einem deutlichem Anstieg der Kollagenproduktion von 248±14% bzw. 307±19%. Dies wurde durch eine signifikante Erhöhung der mRNA-Level der folgenden EZM-Moleküle sowie Fibroblastenmarker bestätigt (log fold-change: col1a1 (1,6), col1a2 (4,2), FN (0,69), SMA (0,48)).

Schlussfolgerung: Wnt3a-/Wisp1-Signaltransduktion induziert eine Fibroblastenaktivierung und führt zu einer vermehrten EZM-Produktion. Diese parakrinen Effekte von Wnt und Wisp1 auf Fibroblasten stellen einen neuen Weg dar, über den profibrotische Wirkungen vermittelt werden und untermauern somit die Relevanz dieser Mediatoren in der pulmonalen Fibrose.