Akkumulation von nicht-prozessiertem Surfactant-Protein B und Induktion einer apoptotischen ER-Stress-Antwort bei Idiopathischer Pulmonaler Fibrose (IPF)

Die Idiopathische Pulmonale Fibrose (IPF) weist mit einer medianen Überlebenszeit von 28 Monaten eine sehr ungünstigste Prognose auf und beruht wahrscheinlich auf einer chronischen epithelialen Schädigung und nicht – wie früher postuliert – einer chronischen Entzündungsreaktion. Hierfür sprechen unter anderem die bei einigen familiären, nicht aber bei sporadischen, Formen der IPF nachgewiesenen Mutationen des Surfactantprotein C (SP-C), die zur Fehlfaltung des 21 kDa Pro-SP-C, zur Induktion von Endoplasmatischem Retikulum (ER)-Stress und schließlich zur Apoptose der alveolären Typ II-Zelle führen.

Ziel unserer Studie war die Analyse der Prozessierung der hydrophoben Surfactant-Proteine (SP)-B und C samt beteiligter Proteasen sowie von ER-Stress- (p50ATF-6, ATF-4, CHOP) und Apoptose- (Bax, Caspase-3) Markerproteinen in explantierten Lungen von Patienten mit sporadischer IPF (n=20) im Vergleich zu COPD Patienten (n=9) und nicht utilisierten Donorlungen (n=12).

In allen IPF-Lungen, nicht aber in COPD- oder Donoren, fand sich eine ausgeprägte Akkumulation des 42 kDa proSP-B und C-terminaler Prozessierungsintermediate des SP-B, verbunden mit einer weitreichenden Reduktion von maturem SP-B und SP-C und der Surfactant-Phospholipide. Als Ursache hierfür konnte eine reduzierte Expression der Proteasen Napsin A und Kathepsin H beobachtet werden. Im Lungenhomogenat und in isolierten alveolären Typ II Zellen der IPF Patienten, nicht aber in COPD- oder Donorlungen, konnten signifikant erhöhte Gewebespiegel an aktiviertem p50ATF-6, des pro-apoptotischen Transkriptionsfaktors ATF-4/CREB-2 und des Apoptose-Induktors CHOP beobachtet werden. Immunhistochemisch ließ sich CHOP ausschließlich in hyperplastischen Typ-II Zellen nachweisen, und zwar bevorzugt in unmittelbarer Nähe zu den Fibroblastennestern. Mithilfe des TUNEL-Assays wurden diese Zellen auch eindeutig als apoptotisch identifiziert. Schließlich konnte in vitro durch die Applikation von si-RNA's gegen Napsin A eine Akkumulation von Prozessierungsintermediaten des Pro-SP-B in MLE-12 Zellen hervorgerufen werden, die mit dem Nachweis von p50ATF-6 verbunden war.

Patienten mit sporadischer IPF weisen eine massiv gestörte Prozessierung von Pro-SP-B auf, die auf einen Mangel an Napsin A und Kathepsin H zurückzuführen ist und parallel mit der Induktion einer apoptotischen ER-Stress-Antwort einhergeht.