Klin Padiatr 1984; 196(3): 143-149
DOI: 10.1055/s-2007-1025597
© Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Intensive Kombinationschemotherapie und β-Interferon zur Behandlung von Kindern mit metastasiertem Neuroblastom: Studie GPO-NB 79/82

Intensive Polychemotherapy and β-Interferon for Children with Metastatic Neuroblastoma: A Report of the GPO-NB 79/82 TrialF.  Berthold1 , P.  Kaatsch2 , G.  Evers3 , D.  Harms4 , H.  Jürgens5 , D.  Niethammer6 , J.  Ritter7 , W.  Wahlen8 , J.  Treuner6 , F.  Lampert1
  • 1Universitäts-Kinderpoliklinik Gießen
  • 2Institut für Medizinische Statistik und Dokumentation der Universität Mainz
  • 3Kinderklinik Köln-Riehl
  • 4Institut für Pathologie, Abteilung für Paidopathologie der Universität Kiel
  • 5Universitäts-Kinderklinik Düsseldorf
  • 6Universitäts-Kinderklinik Tübingen
  • 7Universitäts-Kinderklinik Münster
  • 8Universitäts-Kinderklinik Homburg/Saar
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Publication History

Publication Date:
13 March 2008 (online)

Abstract

From June 1979 to June 1982 72 children with metastatic neuroblastoma older than 1 year of age at diagnosis were treated according to the protocol NB 79 of the German Society for Paediatric Oncology. The chemotherapy included three cycles of adriamycine, cyclophosphamide, vincristine, dacarbazine and five cycles of adriamycine and cyclophosphamide. 34 patients were randomized for additional β-Interferon (Fiblaferon®) treatment (105 U/kg daily for 3 weeks followed by 3 times a week for 21 weeks). 38 patients were not treated with Fiblaferon®.

The response rate was 96% including 35% complete and 61% partial remissions. Preoperative chemotherapy improved remarkably the resectability of the primary tumor without enhancing complication rates. The cumulative proportion surviving was 21% for the interferon group and 6% for the patients not treated with interferon. The cumulative recurrence free survival rate, however, was 5% for both groups. The median survival time was 19 months and the median recurrence free survival time 10 months.

A serious side effect of chemotherapy was bone marrow depression (73%) resulting in 1 week delay of drug administration per cycle. The median of administered drug dosages was 87-100% of the recommended dosages. Side effects of β-Interferon commonly decreased with time and were fever reactions (55%) shaking chills (29%), cardiovascular reactions (16%).

Patients with undifferentiated histological pattern of the primary tumor {Hughes grade 3) survived 16 months, while patients with histological signs of differentiation (Hughes grade 1 and 2) survived 26 months (median survival time; p = 0.04). Achieving a complete vs. a partial remission by chemotherapy showed influence on recurrence free survival time 17 and 9 months, respectively, p = 0.02), but not on survival rate. Sex was not a prognostic factor in metastatic neuroblastoma. Survival curves of patients 1-6 years at diagnosis showed a more favorable trend in comparison to children over six years (p - 0.06). Infants with metastatic neuroblastoma were treated much less and had a recurrence-free survival rate of 68% (p = 0.03).

Zusammenfassung

Von Juni 1979 bis Juni 1982 wurden 72 Kinder mit metastasiertem Neuroblastom, die bei Diagnose älter als 1 Jahr waren, prospektiv randomisiert nach dem Protokoll der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie NB 79 behandelt. Die Chemotherapie bestand aus 3 Kursen mit den Zytostatika Adriamycin, Cyclophosphamid, Vincristin und Dacarbazin, gefolgt von 5 Kursen mit Adriamycin und Cyclophosphamid. Ein randomisierter Teil erhielt ab 4. Zytostatikablock zusätzlich β-Interferon (Fiblaferon®) in der Dosierung 100 000 E/kg 3 Wochen lang täglich und danach 21 Wochen lang 3 x wöchentlich.

Die Ansprechrate war 96%, wovon 35% auf Vollremissionen und 61% auf Teilremissionen entfielen. Die chirurgisch radikale Entfernung des Primärtumors war nach chemotherapeutischer Vorbehandlung (verzögerte Erstoperation, Zweitoperation) fast doppelt so häufig möglich wie vor Beginn der Chemotherapie. Die kumulative Überlebensrate betrug 21% für 34 Interferonpatienten und 6% für die 38 Patienten der Nicht-Interferongruppe. Für beide Gruppen lag die kumulative rezidivfreie Uberlebensrate bei 5%. Die mediane Überlebenszeit betrug 19 Monate und die mediane Zeit bis zum Auftreten eines Rezidivs 10 Monate.

Hauptproblem bei der Realisierung der Chemotherapie war die Knochenmarksdepression, die bei fast drei Viertel der Kinder auftrat. Sie zwang zur Erweiterung des Intervalls zwischen zwei Blöcken von 3 auf knapp 4 Wochen im Mittel. Der Median der verabfolgten Dosen lag zwischen 87 und 100% der empfohlenen Richtwerte. Die wesentlichsten Nebenwirkungen des Interferons waren die Fieberreaktionen (55%), Schüttelfrost (29%) und Herz-Kreislaufreaktionen (16%). Sie schwächten sich im Verlaufe der Behandlung überwiegend ab.

Wenn histologisch undifferenziertes Neuroblastomgewebe im Primärtumor vorlag (Grad 3 nach Hughes), war die mediane Überlebenszeit 16 Monate. Beim Nachweis mehr oder weniger differenzierter Strukturen (Grad 1 und 2) betrug sie dagegen 26 Monate (p = 0,04). Kinder, die eine Vollremission unter Chemotherapie erreichten, hatten eine mittlere rezidivfreie Überlebenszeit von 17 Monaten, während Patienten mit Teilremission nur 9 Monate rezidivfrei überlebten (p = 0,02). Beim metastasierten Neuroblastom wurde die Prognose nicht vom Geschlecht, aber vom Erkrankungsalter beeinflußt: Säuglinge hatten eine rezidivfreie Überlebensrate von 68%, während Kinder über 1Jahr nur 5% erreichten (p = 0,03). Die Überlebenskurven der Kinder über 6 Jahre zeigten im Vergleich zur Gruppe der 1-6-jährigen einen geringfügig günstigeren Verlauf (p = 0,07).

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