Erhöhte Expression des MYCN Onkogens in humanen Neuroblastomzellen und mögliche, neue Therapie-Ansätze

Abstract

Human neuroblastomas of advanced stages often display amplification with a consecutive enhanced expression of the MYCN oncogene. Enhanced MYCN expression is thought to contribute in a causative manner to the progression of neuroblastomas, but the mechanisms by which this may occur have remained unclear. By transfecting human neuroblastoma cells that display a normal MYCN expression with the human MYCN oncogene, we have generated a cell line with enhanced MYCN expression and thereby were able to compare the biological and biochemical properties of the transfected and non-transfected cells. We have demonstrated autocrine growth factors in the MYCN-transfected, but not the non-transfected, neuroblastoma cells. Identification of the primary structures of these factors may help to develop specific antagonists in order to improve the therapy of advanced neuroblastomas. Currently, this could be done by application of genistein or tumor necrosis factor. As we could demonstrate for the first time, the dietary constituent genistein is able to inhibit the proliferation of neuroblastoma cells with enhanced and normal MYCN expression, but also that of cells derived from other solid pediatric tumors. In contrast, tumor necrosis factor is able to inhibit selectively the proliferation of neuroblastoma cells with enhanced MYCN expression. We suggest that tumor necrosis factor might improve the therapy of advanced human neuroblastomas.

Zusammenfassung

In humanen Neuroblastomen fortgeschrittener Stadien existieren häufig Amplifikation und konsekutiv erhöhte Expression des MYCN-Onkogens. Erhöhte MYCN-Expression leistet vermutlich einen wichtigen Beitrag zur Progression von Neuroblastomen, doch waren die Mechanismen über welche dies geschehen könnte, bisher unbekannt. Mittels Transfektion des humanen MYCN-Onkogens haben wir in humanen Neuroblastomzellen mit niedriger MYCN-Expression eine hohe MYCN-Expression erzeugt und anschließend die biochemisch/ biologischen Eigenschaften der MYCN-transfizierten mit denen der nicht-transfizierten Neuroblastomzellen verglichen. Wir konnten zeigen, daß die MYCN-transfizierten - im Gegensatz zu den nicht-transfizierten - Neuroblastomzellen eigene (autokrine) Wachstumsfaktoren synthetisieren. Unser Fernziel ist die Struktur-Aufklärung der autokrinen Wachstumsfaktoren, um eventuell durch deren Blockierung mittels spezifischer Antagonisten die Therapie fortgeschrittener Neuroblastome zu verbessern. In naher Zukunft könnte dies bereits durch den Einsatz von Genistein oder Tumor-Nekrose-Faktor geschehen. Wie wir erstmals zeigen konnten, hemmt der Nahrungsbestandteil Genistein die Proliferation von Neuroblastomzellen mit erhöhter und normaler MYCN-Expression, aber auch die Proliferation weiterer Zellen aus soliden, pädiatrischen Tumoren. Dagegen hemmt Tumor-Nekrose-Faktor selektiv die Proliferation MYCN-hochexprimierender Neuroblastomzellen. Unsere Ergebnisse lassen vermuten, daß Tumor-Nekrose-Faktor die Therapie fortgeschrittener Neuroblastome verbessern könnte.