β-Thalassämie: Molekulare Pathogenese und klinische Variabilität

Abstract

Clinically, homozygous β-thalassaemia is characterised by a severe anaemia requiring regular transfusion therapy in most patients. However, there is a marked clinical variability ranging from this severe picture to the virtual absence of symptoms and haematological abnormalities. Biochemically, β-globin synthesis in the erythroid precursors of the bone marrow is reduced or absent resulting in a relative excess of insoluble α-globin chains and dyserythropoiesis. The molecular genetics of this disorder is highly variable involving a multitude of different mutations of the β-globin gene. These mutations can inactivate gene expression at all levels on its way from DNA to mature haemoglobin. The clinical picture is largely determined by the type of mutations inherited. Additionally the degree of α-globin chain excess can be influenced by the co-inheritance of α-thalassaemia or mutations resulting in the hereditary persistence of fetal globin synthesis (HPFH). This review discusses the relationship between the molecular defect and the clinical picture of patients with β-thalassaemia.

Zusammenfassung

Das klinische Bild der homozygoten β- Thalassämie zeichnet sich bei den meisten Patienten durch eine transfusionsbedürftige Anämie aus. Dennoch findet sich bei diesem Krankheitsbild eine erhebliche klinische Variabilität, dessen Spektrum von diesem schweren Verlauf bis zur fast vollständigen Symptomfreiheit mit nur minimalen hämatologischen Veränderungen reicht. Biochemisch findet sich eine reduzierte oder fehlende β-Globinkettensynthese in den erythroiden Verläuferzellen des Knochenmarks, die zum relativen Überschuß von unlöslichen α-Globinketten und zur Dyserythropoese führt. Die molekulare Basis dieser Erkrankung ist überaus variabel und geht auf eine Vielzahl von unterschiedlichen Mutationen des β-Globingens zurück. Diese Mutationen können die Genexpression auf allen Stufen ihres Weges von der DNA zum reifen Hämoglobin beeinträchtigen. Das klinische Erscheinungsbild wird wesentlich vom Typ der ererbten Mutationen bestimmt. Zusätzlich kann das Ausmaß des pathogenetisch wesentlichen α-Globinkettenüberschusses beeinflußt werden durch die Mitvererbung einer α-Thalassämie sowie von Mutationen, die zur hereditären Persistenz fetaler Hämoglobinsynthese (HPFH) führen. Dieser Übersichtsartikel beschäftigt sich mit den Zusammenhängen zwischen dem molekularen Defekt und der klinischen Expression des Krankheitsbildes bei Patienten mit β-Thalassämie.