Initiales Ansprechen auf die Therapie als wichtigster prognostischer Faktor bei der akuten lymphoblastischen Leukämie im Kindesalter

Abstract

Prognostic factors to estimate the risk of relapse are crucial for risk-adapted therapy in acute lymphoblastic leukemia (ALL). In a cooperative multicenter treatment study for childhood ALL (COALL-03-85) the prognostic relevance of the bone marrow (BM) blast count at day 28 was evaluated. Treatment was adjusted to the initial risk factors; patients with high risk (white blood count (WBC) ≥25/nl, age ≥ 10 years, T- or NULL-ALL) received intensified therapy consisting of rotation of 6 non cross-resistant drug combinations with 12 different agents. After 4 weeks 289/305 (94,8%) children were in complete remission (CR); one child died of infection, and 15 (14 high-risk patients) still had more than 5% blasts in the BM. Twelve of these 15 patients were in remission after 2 to 4 weeks additional treatment. Poor responders often had a high initial WBC, age above 10 years or T- or NULL-ALL. In spite of continuation of intensive therapy all children with more than 10% blasts in the BM on day 28 suffered an early relapse except 2 who were transplanted in first remission. Event-free survival for the poor responders is 0.15 compared to 0.71 (p = 0,0001) for the good responders (median observation time 48 months). In multivariate analysis remission status on day 28 was the only significant prognostic factor in high-risk patients above one year of age; traditional risk factors as initial WBC, age above 10 years, hepatosplenomegaly, and immunological subtype were of no prognostic significance in this study. In conclusion initial response to therapy evaluated after 4 weeks may be the single most important prognostic factor in childhood ALL.

Zusammenfassung

Prognostische Faktoren zur Abschätzung des Rückfallrisikos spielen bei der Risiko-adaptierten Therapie der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) eine entscheidende Rolle. In der kooperativen multizentrischen Therapiestudie COALL-03-85 zur Behandlung der ALL im Kindesalter wurde die prognostische Bedeutung des Lymphoblastenanteiles im Knochenmark (KM) am Tag 28 der Therapie untersucht. Die Behandlung wurde nach den initialen Risikofaktoren stratifiziert; Patienten mit erhöhtem Risiko (Leukozyten ≥25/nl, Alter ≥ 10 Jahre, Immunologie T- oder NULL-ALL) erhielten eine intensivierte Therapie bestehend aus 6 unterschiedlichen Medikamentenkombinationen mit 12 verschiedenen Zytostatika, die im Wechsel gegeben wurden. Von 305 Kindern erreichten 289 (94,8%) nach 4 Wochen eine Vollremission (CR), 1 Kind verstarb an einer Infektion und 15 (14 Patienten mit erhöhtem Risiko) hatten zu diesem Zeitpunkt noch zwischen 6-78% Blasten im KM. Zwölf der 15 Patienten waren nach 2 bzw. 4 Wochen weiterer Therapie in CR. Patienten mit schlechtem Ansprechen hatten im Vergleich zur Remissionsgruppe häufiger hohe initiale Leukozyten, Alter über 10 Jahre oder eine T- oder NULL-ALL. Trotz Fortsetzung der intensiven Therapie erlitten alle Kinder mit mehr als 10% Blasten im KM am Tag 28 ein frühes Rezidiv mit Ausnahme von 2 Patienten, die transplantiert wurden. Die Wahrscheinlichkeit des ereignisfreien Überlebens der Patienten mit schlechtem Ansprechen beträgt 0,15 gegenüber 0,71 (p = 0,0001) in der Remissionsgruppe (mediane Beobachtungszeit 48 Monate). Auch in der multivariaten Analyse war der Remissionsstatus Tag 28 ein hochsignifikanter prognostischer Faktor, während Leukozytenzahl, Alter über 10 Jahre, Hepatosplenomegalie, immunologischer Subtyp und Risikogruppe ohne Einfluß auf die Prognose waren. Die Ergebnisse legen nahe, daß dem initialen Ansprechen auf die Therapie eine übergeordnete prognostische Bedeutung zukommt.