Klin Padiatr 1992; 204(4): 299-305
DOI: 10.1055/s-2007-1025364
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Ifosfamid und die Metabolite der Seitenkettenoxidation - Ausscheidung im Urin bei verschiedenen pädiatrischen Therapieprotokollen

Ifosfamide and its 'Side Chain Oxidized' Metabolites - Urinary Excretion under Different Pediatric Treatment SchedulesJ.  Boos1 , U.  Welslau2 , J.  Ritter1 , G.  Blaschke2 , G.  Schellong1
  • 1Universitäts-Kinderklinik Münster
  • 2Institut für Pharmazeutische Chemie der Universität Münster
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Publication Date:
13 March 2008 (online)

Abstract

The precondition for the antineoplastic effect of ifosfamide (Ifo) is the oxydation of the oxazaphosphorine ring system. The 'ring oxidation' by several steps leads to the formation of alkylating mustard. A second metabolic pathway results in the cytostatically inactive metabolites 2- and 3-deschlorethyl-ifosfamide (2-, and 3-d-Ifo). This 'side chain oxidation' plays a quantitatively more important role with ifosfamide than with cyclophosphamide. The urinary excretion of unmetabolized Ifo and of 2- and 3-d-Ifo, which represents the amount of Ifo not activated, has been investigated by capillary gaschromatography in 18 treatment cycles of 14 children with various therapeutic schedules (800, 2000 and 3000 mg/m2given as bolus, over 1 h or as continuous infusion for 2 respectively 5 days). The total cumulative excretion during 12 completely sampled cycles ranged from 27 to 50 % of the given Ifo. Between 14 and 34% could be detected as IFO, 9 to 29% as 3-d-Ifo and 2 to 8% as 2-d-Ifo. In 4 children the amount of 'side chain oxidized' IFO exceeded the amount of unmetabolized Ifo. 24 hours after the end of therapy excretion is nearly complete. No relationship between the excreted amount of unmetabolized Ifo, 2-d-Ifo and 3-d-Ifo and the dose schedule could be determined. There was no clearcut dependency between cumulative dose, the children got in the past, and formation of 2- and 3-d-metabolites.

Zusammenfassung

Die antineoplastische Wirkung des Ifosfamid (Ifo) setzt die Oxidation des Oxazaphosphorin Ringsystemes voraus. Die ,,Ringoxidation" mündet über mehrere Folgereaktionen in der Bildung des alkylierenden Mustards. Ein weiterer Metabolisierungsweg führt zu den zytostatisch inaktiven Metaboliten 2- und 3-Deschlorethylifosfamid (2-d-Ifo, 3-d-Ifo). Diese ,,Seitenkettenoxidation" spielt quantitativ für Ifosfamid eine weit größere Rolle als für Cyclophosphamid. Da nicht metabolisiertes Ifo sowie 2- und 3-d-Ifo den nicht aktivierten Anteil der Ifosfamid-Dosis reflektieren, wurde deren Ausscheidung im Urin über Kapillar-Gaschromatographie in 18 Therapiezyklen von 14 Kindern mit unterschiedlichen Behandlungsprotokollen (800, 2000, 3000 mg/m2 als Bolus 1-Stunden-Infusion oder Dauerinfusion über 2 bzw. 5 Tage) bestimmt. Die kumulative Ausscheidung bei 12 Therapiezyklen mit vollständiger Urinsammlung erreichte 27 bis 50 % der applizierten Ifosfamid-Dosis. Zwischen 14 und 34 % wurden als Ifosfamid, 9 bis 29% als 3-d-Ifo und 2 bis 8 % als 2-d-Ifo ausgeschieden. 4 Kinder schieden mehr Metabolite der Seitenkettenoxidation aus als nicht umgesetztes Ifo. 24 Stunden nach Therapieende war die Ausscheidung nahezu abgeschlossen. Die Ausscheidung von Ifo, 2-d- oder 3-d-Ifo stand nicht in Beziehung zum Dosierungsschema. Ein Zusammenhang mit der bis zu diesem Therapieblock verabreichten kumulativen Ifosfamid-Dosis ließ sich ebenfalls nicht nachweisen.

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