Pharmakokinetik der Etoposid-Kurzinfusionen im Rahmen der GPOH-Therapieprotokolle

Abstract

Important interpatient variability of etoposide pharmacokinetics during continuous infusion has been reported and drug level targeting, therefore, been suggested. The current German therapeutic protocols are mainly based on short-term infusion. We determined pharmacokinetic parameters during shortterm infusion in 18 children aged between 10/12 and 17 years on different therapeutic schedules in order to investigate interpatient variability. The dosages ranged from 66 to 200 mg/m². In the subgroup of patients who received 150 mg/m² (n = 10) the AUC was 106±15 µg h/ml (range 82-139), clearance 24±3 ml/min/m² (18-31), tœ 3.5 ±0.4. To compare kinetic data of all 21 courses in 18 children, standard AUC was calculated (AUC/100 mg/m²). The AUC then was (68±17 µg h/ ml)/(100 mg/m²). Half-life was 3.3 ±0.7 h and total clearance 26±6 ml/min/m², respectively. In 5 courses in children <2 years (<10 kg), pharmacokinetic parameters were within the normal range. In this group dosage was calculated per kg. Dose reduction of 31% (mean) resulted in 22% (mean) lower AUC's. In conclusion, interpatient variability of etoposide pharmacokinetics during short-term infusion is limited. Dose reduction in children <2 years is not substantiated by our pharmacokinetic data.

Zusammenfassung

Wegen ausgeprägter interindividueller Variabilität pharmakokinetischer Parameter unter kontinuierlicher Infusion von Etoposid wurde die Forderung nach spiegelgesteuerter Therapie erhoben. In den Therapieprotokollen der GPOH wird Etoposid vorwiegend als Kurzinfusion eingesetzt. Wir untersuchten pharmakokinetische Parameter unter Kurzinfusionen bei 18 Patienten zwischen 10/12 und 17 Jahren in unterschiedlichen Therapieprotokollen mit dem Ziel, die Variabilität der Pharmakokinetik zu beschreiben. Die Dosierungen lagen zwischen 66 und 200 mg/m². In einer Untergruppe von 10 Patienten mit einer einheitlichen Dosis von 150 mg/m² betrug die AUC 106 ±15 µg h/ml, die Clearance 24 ±3 ml/min/m² und die Halbwertszeit 3,5 ±0,4 Stunden. Um alle 21 Untersuchungen von 18 Kindern vergleichen zu können, wurde die normalisierte AUC (AUC/100 mg/m²) berechnet. Die AUC betrug dann 68 ±17 (µg h/ml)/(100 mg/m²). Als Halbwertszeit wurde 3,3 ±0,7 und als Gesamtclearance 26 ±6 ml/min/m² ermittelt. 5 Therapiekurse von Kindern <2 Jahren (<10 kg) zeigten pharmakokinetische Parameter im genannten Bereich. Die Berechnung der Dosierung über das Körpergewicht führte zu einer mittleren Dosisreduktion um 31% und einer um 22% im Mittel geringeren AUC. Zusammenfassend fanden wir eine nur sehr begrenzte Variabilität der pharmakokinetischen Parameter unter Etoposid Kurzinfusionen. Eine pharmakokinetische Grundlage für die Dosisreduktion bei Kindern unter 2 Jahren konnte nicht gezeigt werden.