Gerinnungsuntersuchungen und Thromboseinzidenz während der Cisplatin/Epirubicin/Cyclophosphamid Chemotherapie beim Ovarialkarzinom

Zusammenfassung

Der Einsatz einer Chemotherapie kann ein unabhängiger Risikofaktor für die Thromboseentwicklung bei gynäkologischen Malignompatientinnen sein. In der vorliegenden Studie wurde die Thromboseinzidenz während der first line Cisplatin/Epirubicin/Cyclophosphamid Chemotherapie (PEC) bei 47 Ovarialkarzinom-Patientinnen in einem FIGO-Stadium Ib bis IV untersucht, wobei gleichzeitig serielle Gerinnungsbestimmungen durchgeführt wurden. Zum Screening auf tiefe Venenthrombosen (TVT) kam die Impedanzplethysmographie (IPG) zum Einsatz. Die Diagnose „TVT“ wurde phlebographisch abgesichert. Die Gerinnungsbestimmungen beinhalteten Fibrinogen (Methode nach Clauss), D-Dimer (ELISA), Antithrombin und Protein C (chromogener Substrat-Test) sowie Plasminogen Aktivator Inhibitor Aktivität (PAI Akt.) (uPA-abhängiger chromogener Substrat-Test). Thrombosescreening und Gerinnungsbestimmungen erfolgten vor der Primäroperation sowie vor jedem der 6 Chemotherapiezyklen und 2 Monate nach Chemotherapieende. Nur 6 Patientinnen mit prä- bzw. postoperativer TVT erhielten eine Thromboseprophylaxe (1x3000 anti Xa Einheiten/d s.c. niedermolekulares Heparin Mono Embolex, NOVARTIS) während der Chemotherapie. Die Thromboserate betrug 10,6% (95% Cl: 3,5-23,1). Drei Thrombosen traten nach dem 1., eine nach dem 2. und eine nach dem 4. Therapiezyklus auf. Alle Patientinnen mit Thrombose waren postmenopausal und signifikant älter als Nichtthrombosepatientinnen. Zwischen dem Auftreten einer TVT und dem FIGO-Stadium bestand keine Korrelation. Weder präoperativ noch vor Chemotherapie ergaben sich signifikante Unterschiede innerhalb der Gerinnungsergebnisse für Patientinnen mit und ohne späterer TVT. Fibrinogen und D-Dimer-Werte lagen präoperativ und vor Chemotherapie deutlich oberhalb des Normalbereiches. Während der Chemotherapie kam es zu einem kontinuierlichen und signifikanten Abfall der beiden, aber ohne Normalisierung der Werte. Bei normalen medianen präoperativen Ausgangswerten war die PAI Akt. erst vor und dann auch während der Chemotherapie pathologisch erhöht. Antithrombin und Protein C blieben auch während der Chemotherapie unverändert innerhalb des normalen Referenzbereiches. Bereits vor Chemotherapiebeginn wiesen Patientinnen mit späterer TVT eine deutlich erhöhte PAI Akt. und gleichzeitig pathologisch erniedrigte Protein-C-Konzentrationen auf. Keiner der in dieser Studie seriell bestimmten Gerinnungsparameter erlaubt eine Einschätzung des individuellen Thromboserisikos während PEC Chemotherapie. Während der Chemotherapie entwickelte keine der Patientinnen mit begleitender Heparinprophylaxe eine Re-Thrombose. Angesichts dieser Ergebnisse stellt sich die Frage einer grundsätzlichen Thromboseprophylaxe über die Dauer der PEC-Therapie bei Ovarialkarzinom-Patientinnen.

Abstract

Chemotherapy can be an independent risk factor for the development of deep vein thrombosis (DVT) in gynaecological Cancer patients. Prospectively, before, during and after first line Cisplatinum/Epirubicin/ Cyclophosphamide chemotherapy serial coagulation tests were performed and the incidence of DVT was recorded in 47 patients with ovarian Cancer of FIGO stage Ib-IV. Coagulation estimations included fibrinogen (method of Clauss), D-dimer (ELISA test), protein C, antithrombin (chromogenic Substrate test) and Plasminogen activator inhibitor activity (PAI act.) (uPA dependent inhibition test). Impedance plethysmography (IPG) was used for DVT Screening. The presence of DVT was then confirmed by phlebography. IPG and coagulation tests took place before primary surgery, before each of 6 cycles of chemotherapy and 2 months thereafter. Only six patients with previous DVT in the pre- and postoperative period respectively received anticoagulation during chemotherapy (once 3000 anti Xa Units/day s.c. low molecular weight heparin; Mono Embolex, NOVARTIS). During chemotherapy, the phlebographically proven DVT incidence was 10.6%; 95% Cl: 3.5-23.1 (n = 3 after 1^st cycle; n = 1 after 2^nd cycle; n = 1 after 4^th cycle). Patients who developed DVT were significantly older than those who did not. No correlation for DVT-development and the FIGO stage existed. Neither preoperative nor pre-chemotherapy coagulation test results were significantly different in patients with or without later DVT development. However, pre- and postoperative (= before chemotherapy) mean levels of the D-dimer and fibrinogen were markedly above the normal ränge, but significantly decreased during chemotherapy without reaching the normal range. Post-operatively, median PAI act. slightly increased above normal and remained elevated throughout chemotherapy. Preoperatively and during chemotherapy, levels of antithrombin and protein C were within the normal ränge. Two patients with DVT during chemotherapy had decreased protein C levels and markedly elevated PAI act. before the beginning of chemotherapy. Coagulation tests performed serially in this study did not identify patients at higher risk for DVT development during chemotherapy. None of the patients who concomitantly received anticoagulation during chemotherapy developed rethrombosis. The question arises whether ovarian Cancer patients should routinely receive thrombosis Prophylaxis during chemotherapy.