GnRH-Analoga in der Gynäkologie: Agonisten und Antagonisten

Zusammenfassung

Das Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) ist der entscheidende Mediator des zentralen Nervensystems für die Steuerung des ovariellen Zyklus. GnRH ist ein aus 10 Aminosäuren bestehendes Peptid. Durch Modifikation seiner Molekularstruktur war es möglich, Analoga mit gesteigerter (Agonisten) oder stark abgeschwächter (Antagonisten) Wirkung zu synthetisieren. GnRH-Agonisten üben zunächst einen stimulierenden Effekt an der Adeno-Hypophyse aus („flare up“), bei dauernder Einwirkung kommt es zur Desensibilisierung der gonadotropen Zellen. Damit wird die Hypophyse für das hypothalamisch sezernierte GnRH refraktär. In den Ovarien erlischt die Synthese der Sexualsteroide, die Östradiol-Konzen-tration im Serum fällt auf postmenopausale Werte ab. Diese Wirkung der GnRH-Agonisten hat zu ihrer therapeutischen Anwendung bei Erkrankungen geführt, die in ihrem Verlauf entweder von der hypophysären FSH/LH-Produktion oder der gonadalen Steroidsynthese abhängig bzw. beeinflußt sind. In der Gynäkologie sind dies im wesentlichen der Uterus myomatosus, die Endometriose, das Östrogenrezeptor positive Mammakarzinom der prämenopausalen Patientin, sowie die kontrollierte ovarielle HyperStimulation (COH) in Kombination mit einer Gonadotropin-Behandlung. Die GnRH-Antagonisten bewirken auch eine kompetitive Hemmung am GnRH-Rezeptor die sofortige Entkopplung der hypothalamisch-hypophysär-ovariellen Achse. Unter Vermeidung eines „flare up“-Effektes kommt es innerhalb von Stunden zu einem Abfall der Gonadotropine. Dies scheint der wesentliche Vorteil der GnRH-Antagonisten zu sein, die sich zur Zeit noch in klinisch experimenteller Erprobung befinden.

Abstract

GnRH plays a pivotal role in the control of the Ovarian cycle. The hormone consists of ten aminoacids (decapeptide). By modifying the molecular structure Compounds with either stimulatory (agonists) or inhibitory (antagonists) effects were optained. After a transient stimulatory effect on gonadotropin secretion („flare-up“), continuous application of GnRH agonists leads to a desensitisation of the gonadotrophic cells. This is caused by a reduction in the number of GnRH receptors on the cell membrane and uncoupling of the receptor from Signal transduction into the cell. The pituitary becomes refractory to hypothalamic GnRH. Synthesis of sexual Steroids in the ovaries ceases, the oestradiol serum concentrations drop to postmenopausal levels. GnRH agonists are well established therapeutic tools in conditions beneficially affected by a tempory and reversible castration. In gynaecology such conditions are uterus myomatosus, endometriosis, controlled ovarian hyperstimulation (COH) and the oestrogen receptor positive mammary Carcinoma of the premenopausal women. GnRH antagonists act as competitive receptor blockers without any stimulatory effect. Avoiding the „flare-up“ of the agonists, gonadotropin levels are reduced within hours. This appears to be advantageous in the treatment of sex-steroid dependent diseases. At present GnRH antagonists are evaluated in clinical studies.