Klinische Pharmakokinetik von Midazolam, Flunitrazepam und Diazepam

Zusammenfassung

Die drei Benzodiazepine Diazepam, Flunitrazepam und Midazolam besitzen zum Teil sehr unterschiedliche pharmakokinetische Eigenschaften. So beträgt die biologische Halbwertszeit von Diazepam 24-48 Stunden, die von Flunitrazepam 4,5 Stunden und die von Midazolam 2,5 Stunden. In gleicher Reihung errechnen sich für die totale Plasmaclearance Werte von 30 ml/min, 240 ml/min und 450 ml/min, während die Verteilungsvolumina für diese drei Substanzen nahezu den gleichen Wert ergeben (V₁ : 25 l, V_dSS: 80-100 l). Aus der hohen Plasmaproteinbindung und den Verteilungsvolumina errechnet sich die Gewebsbindung von über 90 %. Kompliziert wird das pharmakokinetische Verhalten von Diazepam vor allem durch den aktiven Metaboliten N-Desmethyldiazepam, dessen Halbwertszeit noch größer ist (50 bis 120 Stunden) als die der Ausgangsverbindung. Durch Interaktionen, Enzyminduktionen und -inhibitionen können das pharmakokinetische Verhalten und die Dauer pharmakologischer Effekte stark variiert werden.

Die Metabolite von Flunitrazepam und Midazolam scheinen klinisch keine große Rolle zu spielen. Am Beispiel des Flunitrazepams werden verschiedene Dosierungsschemata dargestellt und diskutiert.

Summary

Diazepam, flunitrazepam and midazolam have different pharmacokinetic properties, their biological half-lives for instance, being 24 to 48 hours, 4,5 hours and 2,5 hours respectively. Moreover, the total plasma clearances calculated for these drugs resulted in 30 ml/ min for diazepam, 250 ml/min for flunitrazepam and 450 ml/min for midazolam. On the other hand, all three drugs were found to have nearly the same volumes of distribution (V₁: 25 l, V_dSS: 80-100 l). A tissue binding of over 90 % of the drugs applied can further be computed from their high plasmaprotein binding action and their volumes of distribution. Of the 3 benzodiazepines investigated, diazepam reveals extremely complex pharmacokinetic effects which vary the duration of pharmacological responses very widely; besides drug interaction, enzyme induction and -inhibition it gives rise to the active metabolite N-desmethyl-diazepam (biological halflife 50 to 120 hours). In this respect however, the metabolic products of flunitrazepam and midazolam seem to be of minor clinical importance only. The pharmacokinetics of flunitrazepam will be presented as an example to discuss several modes of dosage.