Prospektive Untersuchungen zur Epilepsietherapie mit Carbamazepin*

Abstract

The effectiveness and side effects of a carbamazepine monotherapy were evaluated in 72 patients over a period of three years. The correlations of clinical effectiveness and potential side effects of carbamazepine to the serum carbamazepine and carbamazepine epoxide levels were also evaluated.

The majority of patients suffered from grand mal seizures (focal origin and primary generalized or/and partial seizures with elementary or complex symptoms). The treatment with the carbamazepine monotherapy was successful in 62% of the patients who could be followed at least at one occasion. The treatment was even more successful in some subgroups. Carbamazepine proved to be effective against partial seizures (without or with secondary generalization) as well as primary generalized grand mal seizures.

Compared to the reports in the literature, the compliance with medication was very good. There was no evidence of a general gradual decrease of the serum carbamazepine level during constant dosage after the steady state had been reached (after the stage of auto-enzyme induction). An increase of the serum level was more frequently observed during long-term observation than a decrease.

The therapeutical range of the serum carbamazepine levels during monotherapy varied between 3,4-11,5 μg/ml in our patients (summarizing all seizure types without considering the ,,acuity" of the epilepsy). These values were obtained after the first medication in the morning. Prior to the first morning medication this would result in a therapeutical range of about 2 - 8 μg/ml (median = 4,4 μg/ml). The comparison of the serum levels of greatly improved patients with different seizure types disclosed lower levels in the patients with grand mal seizures than in the patients with partial seizures. In the greatly improved patients with grand mal seizures of focal origin, the carbamazepine (and carbamazepine epoxide) levels were significantly lower than in the patients with partial seizures with elementary or complex symptoms. The successful treatment of partial seizures possibly requires higher serum carbamazepine levels than the treatment of grand mal seizure.

Serious clinical side effects were not observed in any patient. The most frequently (≥10%) reported complaints were headaches, fatigue and gastrointestinal dysfunctions (especially constipation). The increase of the goiter incidence within one year after initiation of the study was obvious; whether a relationship exists to the carbamazepine medication ist not clear. The most frequent laboratory changes (≥ 10%) were an increase of gamma GT, decrease of the RBC count, decrease of the WBC count, and increase of SGPT.

Patients with fatigue or nausea or visual disturbances demonstrated clearly higher serum carbamazepine levels than symptom- free patients, although the difference was not significant (in sometimes small groups of patients). Patients with clinical symptoms showed higher carbamazepine epoxide levels than symptom-free patients, the difference being almost significant.

Patients with leucopenia averaged higher carbamazepine and carbamazepine epoxide levels than patients with a normal WBC count. The difference was not significant. There was no significant correlation between the gamma GT level and the serum carbamazepine level or the duration of the carbamazepine treatment.

Zusammenfassung

Im Verlauf von 3 Jahren wurden bei 72 Patienten die Wirksamkeit und die Verträglichkeit einer Carbamazepin-Monotherapie überprüft. Außerdem wurden Korrelationen von klinischer Wirksamkeit und möglichen Nebenwirkungen von Carbamazepin mit der Höhe des Carbamazepin- und Carbamazepin-Epoxyd-Serumspiegels überprüft.

Der ganz überwiegende Teil der Patienten litt an Grand mal- Anfällen (fokaler Genese und primär generalisiert) oder/und partiellen Anfällen (mit elementarer oder komplexer Symptomatik). Bei 62% der Patienten, die mindestens einmal nachuntersucht werden konnten, wurde mit einer Carbamazepin-Monotherapie ein Behandlungserfolg erzielt. In einzelnen Untergruppen war der Behandlungserfolg noch besser. Carbamazepin war sowohl bei partiellen bzw. fokalen Anfällen (ohne oder mit sekundärer Generalisation) als auch bei primär generalisierten Grand mal-Anfällen wirksam.

Die Zuverlässigkeit der Einnahme war im Vergleich zu Literaturangaben hoch. Es bestand kein Hinweis für ein generelles allmähliches Absinken des Carbamazepin-Serumspiegels bei konstanter Dosierung, wenn der steady State (nach der Phase der Auto-Enzyminduktion) erreicht war. Ein Anstieg des Serumspiegels bei Langzeitbeobachtung war häufiger als ein Abfall.

Der therapeutische Bereich des Carbamazepin-Serumspiegels bei Monotherapie lag bei unseren Patienten (bei Zusammenfassung aller Anfallstypen und bei Außerachtlassung der ,,Akuität" des Anfalleidens) zwischen 3,4-11,5 μg/ml. Diese Werte wurden nach der ersten Einnahme morgens gemessen. Morgens vor der ersten Einnahme würde sich daraus ein therapeutischer Bereich von ca. 2 - 8 μg/ml (mit einem Medianwert von 4,4 μg/ml) ergeben.

Der Vergleich der Serumspiegel wesentlich gebesserter Patienten mit unterschiedlichen Anfallstypen ergab bei den Patienten mit Grand mal-Anfällen niedrigere Spiegel als bei Patienten mit partiellen Anfällen. Bei den wesentlich gebesserten Patienten mit Grand mal-Anfällen fokaler Genese lagen die Carbamazepin- (und Carbamazepin-Epoxyd-)Spiegel signifikant niedriger als bei den Patienten mit partiellen Anfällen mit elementarer oder komplexer Symptomatik. Möglicherweise sind zur erfolgreichen Behandlung partieller Anfälle höhere Carbamazepin-Serumspiegel erforderlich als zur Behandlung von Grand mal-Anfällen.

Bei keinem Patienten ergaben sich schwerwiegende klinische Nebenwirkungen. Am häufigsten (≥10%) waren Klagen über Kopfschmerzen, Müdigkeit und Verdauungsbeschwerden (vor allem Obstipation). Auffällig war die Zunahme der Strumahäufigkeit innerhalb eines Jahres nach Beginn der Studie; ob ein Zusammenhang mit der Carbamazepin-Einnahme besteht, ist unklar. Die häufigsten Laborwertveränderungen (≥10%) waren eine Erhöhung der Gamma-GT, Verminderung der Erythrozytenzahl, Verminderung der Leukozytenzahl, Erhöhung der SGPT.

Patienten mit Müdigkeit oder Nausea oder Sehstörungen hatten deutlich höhere Carbamazepin-Serumspiegel als beschwerdefreie Patienten, der Unterschied war (bei zum Teil kleinen Patientengruppen) jedoch nicht signifikant. Patienten mit klinischen Beschwerden hatten höhere Carbamazepin-Epoxyd Werte als beschwerdefreie Patienten, der Unterschied war nahezu signifikant.

Patienten mit einer Leukopenie hatten im Mittel höhere Carbamazepin- und Carbamazepin-Epoxyd-Spiegel als Patienten mit einer normalen Leukozytenzahl. Der Unterschied war nicht signifikant. Zwischen der Höhe der Gamma-GT und der Höhe des Carbamazepin-Serumspiegels oder der Dauer der Carbamazepin-Therapie ergab sich kein signifikanter Zusammenhang.