Senologie - Zeitschrift für Mammadiagnostik und -therapie 2006; 03 - P26
DOI: 10.1055/s-2006-953704

Das Endothelin-Converting-Enzyme (ECE) als neues Target in der Therapie des Mammakarzinoms

M Smollich 1, M Götte 1, C Kersting 2, J Fischgräbe 1, I Conzelmann 1, L Kiesel 1, P Wülfing 1
  • 1Universitätsklinikum Münster, Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Münster, Deutschland
  • 2Universitätsklinikum Münster, Gerhard-Domagk-Institut für Pathologie, Münster, Deutschland

Zielsetzung:

Die Überexpression von Endothelin-1 (ET-1) korreliert beim Mammakarzinom mit aggressiveren Tumoren und kürzerem Überleben. Daher erscheint eine Hemmung der ET-1-Wirkung als therapeutischer Ansatzpunkt sinnvoll. Während sich das pharmakologische Targeting bisher auf die Antagonisierung der beiden ET-1-Rezeptoren ETAR und ETBR konzentrierte, ist die Bedeutung des ET-1 synthetisierenden Enzyms, Endothelin-Converting Enzyme (ECE), noch wenig erforscht. Ziel dieser Studie war es, die therapeutischen Möglichkeiten selektiver ECE-1-Inhibitoren beim Mammakarzinom zu evaluieren.

Material und Methoden:

Zunächst wurde die Relevanz der ECE-Expression beim Mammakarzinom an 600 Tumorproben mittels Tissue Microarray-Technik (TMA) untersucht und mit klinischen sowie histopathologischen Parametern korreliert. Anschließend wurde an etablierten Brustkrebszelllinien der Effekt verschiedener ECE-1-Inhibitoren untersucht. Hierzu wurden Stimulationsversuche mit anschließender RT-PCR-Analytik sowie zeit- und konzentrationsabhängige Proliferations-, Migrations- und Invasionsassays durchgeführt.

Ergebnisse:

Die Expressionsanalysen der Tumorproben belegen die klinische Relevanz von ECE durch positive Korrelation mit VEGF- bzw. ETAR-Expression (p<0,001 bzw. 0,048) sowie erhöhtem Rezidivrisiko. Ferner zeigte sich eine relative Zunahme der ECE-Expression mit zunehmender Entdifferenzierung des Mammagewebes. Die ET-1-Expression der Brustkrebszelllinien konnte durch den Einsatz verschiedener, selektiver ECE-1-Inhibitoren konzentrationsabhängig reduziert werden. Weiterhin wurde die Proliferation, Migration und Invasion der Brustkrebszelllinien durch ECE-1-Inhibition reduziert.

Zusammenfassung:

Unsere Ergebnisse weisen auf eine Bedeutung der ECE-Expression für die Karzinogenese und Prognose des Mammakarzinoms hin. Die Daten zum Einsatz selektiver ECE-Inhibitoren bei verschiedenen Brustkrebszelllinien zeigen, dass die Hemmung von ECE-1 einen vielversprechenden Ansatz im Rahmen einer „targeted therapy“ des Mammakarzinoms darstellen könnte.