Hemmung der Proteinkinase CK2 induziert Apoptose und Wachstumsinhibition in gastrointestinalen Tumorzellen in vitro und in vivo

Hintergrund: Die Proteinkinase CK2 ist in verschiedenen humanen Tumoren überexprimiert und ist an der Regulation des Zellzyklus, der Apoptoseinduktion bzw. -resistenz sowie der zellulären Differenzierung beteiligt. Weiterhin ist CK2 an der Regulation der Angiogenese, von NFkB und des Wnt/b-catenin-Signalweges beteiligt. Die pharmakologische Hemmung von CK2 durch den kompetitiven Antagonisten 2-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrabromo-1H-benzimidazol (DMAT) könnte damit zur Therapie gastrointestinaler Karzinome beitragen.

Methoden: Tumorzelllinien (HepG2 und Panc89) wurden mit unterschiedlichen Konzentrationen DMAT inkubiert. Die Zytotoxizität wurde durch Messung der LDH im Kulturüberstand gemessen, die Apoptoserate nach Propidiumjodidfärbung im FACS quantifiziert. In einem subkutanen Xenotransplantationsmodell wurde die Toxizität und antitumorale Effektivität von DMAT in vivo untersucht. Am Versuchsende wurden Tumorgröße und -gewicht bestimmt, die Apoptoserate wurde durch TUNEL-Färbung quantifiziert. Hepatotoxizität wurde durch Bestimmung der Transaminasen im Serum untersucht.

Ergebnisse: DMAT induziert eine dosisabhängig Zytotoxizität in Tumorzellen ab einer Konzentration von 10µM in vitro. Im Xenotransplantationsmodell verminderte DMAT das Tumorwachstum um ca. 50%, wobei sich keine unerwünschten Nebenwirkungen (Lebertoxizität, Gewichtsabnahme) zeigten.

Schlussfolgerung: DMAT ist ein gut verträglicher und spezifischer Inhibitor von CK2 der das Tumorzellwachstum in vitro und in vivo hemmt. Die Hemmung von CK2 durch DMAT könnte zur Therapie schlecht behandelbarer fortgeschrittener gastrointestinaler Tumoren (HCC, Pankreaskarzinom) beitragen.