Z Gastroenterol 2006; 44 - P330
DOI: 10.1055/s-2006-950934

TRAIL induzierte Apoptose von primären humanen Hepatozyten ist abhängig von der Art des TRAIL Liganden und der Kombination mit Chemotherapeutika

TM Ganten 1, R Koschny 2, J Sykora 1, H Schulze-Bergkamen 3, P Büchler 4, T Haas 5, M Schader 5, A Untergasser 6, W Stremmel 7, H Walczak 5
  • 1Innere Medizin IV, Gastroenterologie, Heidelberg, Germany
  • 2Dkfz-Heidelberg, Apoptosregulation, Heidelberg, Germany
  • 3Innere Medizin I, Mainz, Germany
  • 4Chirurgie, Heidelberg, Germany
  • 5Apoptoseregulation, Heidelberg, Germany
  • 6Labor für Molekular Biologie, Wageningen, Netherlands
  • 7Innere Medizin IV, Heidelberg, Germany

TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) zeigt potente Anti-Tumor-Wirkung nach systemischer Applikation in-vitro und in-vivo, ohne die bekannten Nebenwirkungen anderer TNF-Familienmitglieder, wie TNF und CD95L in Phase I/II Studien aufzuweisen. Allerdings sind mehr als 50% der Tumoren resistent für TRAIL-induzierte Apoptose. Behandlung resistenter Tumorzellen mit verschiedenen Chemotherapeutika sensitiviert die meisten gastrointestinalen Tumorzellen für TRAIL-induzierte Apoptose. Allerdings gibt es eine große Kontroverse über potentielle toxische Effekte von TRAIL Liganden auf primäre humane Hepatozyten im Gegensatz zu murine Hepatozyten, insbesondre in der Kombination mit Chemotherapeutika. Unabhängig von den verschiednen TRAIL Formen gibt es sich widersprechende Ergebnisse was die Sensitivität von primären Hepatozyten gegenüber TRAIL angeht.

In unserer Studie haben wir an mehr als 55 verschiedenen humanen Hepatozyten Präparationen 4 unterschiedliche TRAIL Liganden auf Toxizität untersucht. Wir haben gefunden, dass primäre humane Hepatozyten einen Tag nach Isolation sensitiv für alle außer einem getesteten TRAIL-Liganden sind. Nach mindestens 4 Tagen in-vitro Kultur, wenn Surrogat Parameter für die Funktion der Hepatozyten sich normalisierte, konnte nur noch für sehr hohe Dosen eines stark Kreuz-vernetzten Liganden Lebertoxizität festgestellt werden, während die anderen Liganden auch in hohen Dosen keine Apoptose induzierten.

Interessanterweise zeigte sich bei einer Vorbehandlung der primären Hepatozyten mit Cisplatin eine Sensitivierung für TRAIL-induzierte Apoptose, während andere Chemotherapeutika, die Gewöhnlicherweise in der Behandlung gastrointestinaler Tumoren verwendet werden, wie 5-Fluorouracil, Etoposid, Gemcitabine oder Oxaliplatin nicht sensitivierten.

Unsere Daten zeigen, dass TRAIL alleine oder in Kombination mit ausgewählten Chemotherapeutika sicher erscheint und die Kombination von TRAIL mit Cisplatin toxisch für primäre humane Hepatozyten ist. Aufgrund von Spezies spezifischen Unterschieden in der Sensitivität gegenüber TRAIL-induzierter Apoptose von primären Hepatozyten wird das Testen von primären Hepatozyten Kulturen ein wichtiger prä-klinischer Test bleiben.