Prognostische Bedeutung von p27 bei gut differenzierten, metastasierten gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Karzinomen

Hintergrund: Gastroenteropankreatische neuroendokrine Tumore (GEP-NET's) repräsentieren eine heterogene Tumorentität. Das Wachstumsmuster reicht von langsam wachsenden, gutartigen, bis zu aggressiven malignen Tumorformen. In früheren Arbeiten haben wir die prognostische Relevanz von Apoptose- und Zellzyklusregulierenden Genen bei verschiedenen Karzinomen untersucht. Bei GEP-NET's ist über diese Gene wenig bekannt.

Zielsetzung: Daher wurden verschiedene Regulatoren der Apoptose (p53/Bax) und des G1-Checkpoint (p16, p21, Cyclin E, p27) bei GEP-NET's untersucht.

Methoden und Patienten: Tumorblöcke von 89 Patienten mit kompletten 5-Jahres Follow-up-Daten wurden immunhistochemisch auf die Expression von BAX, p16, p21, p27 und cyclin E sowie auf p53-Mutationen mittels SSCP-PCR untersucht. 29 Patienten mit lokalisierten, gut-differenzierten GEP-NET's (WDET, WHO Klasse 1) waren durch chirurgische oder endoskopische Tumorresektion kurativ behandelt worden. 50 Patienten zeigten gut-differenzierte endokrine Karzinome (WDEC, WHO Klasse 2), 10 Patienten hatten schlecht differenzierte neuroendokrine Karzinome (PDEC, WHO Klasse 3). Die funktionelle Bedeutung von p27 wurde an der menschlichen neuroendokrinen Zelllinie BON mittels siRNA untersucht.

Ergebnisse: 26/29 WDETs zeigten eine hohe p27 Expression, während alle 10 PDECs eine niedrige Expression von p27 aufwiesen. 20/50 (40%) metastasierte WDECs zeigten eine niedrige p27 Expression. Diese 20 Patienten hatten eine statistisch signifikant schlechtere Prognose (medianes Überleben von 68 versus 113 Monaten, p=0.037). All anderen untersuchten Proteine hatten für dieses Kollektiv keine prognostische Bedeutung. Die down-Regulierung des p27 Proteins bei der menschlichen neuroendokrinen Tumorzelllinie BON führte zu einer erhöhten Phosphorylierung des RB- Proteins sowie zu einem Anstieg der Zellen in der S-Phase und G2/M Phase des Zellzyklus.

Diskussion: Der Verlust von p27 scheint eine kritische Rolle bei der Tumorprogression von GEP-NET's zu spielen. Die niedrige p27 Expression identifiziert bei metastasierten WDECs Subgruppen mit schlechterer Prognose. Möglicherweise kommt es zu einem beschleunigten Zellzyklus. Diese Ergebnisse könnten sowohl diagnostisch als auch therapeutisch in Zukunft genutzt werden.