Cyclooxygenase-2 (COX-2)-Inhibition induziert im hepatozellulären Karzinom Apoptose und Chemosensitivität

Die Cycloxygenase-2 (COX-2), ein Schlüsselenzym des Arachidonsäuremetabolismus, ist im hepatozellulären Karzinom häufig dysreguliert. Wir konnten zeigen, dass die selektive Inhibition von COX-2 durch NSAIDS (Celecoxib) über die Modulation von Apoptose das Wachstum von Hepatomzellen in vitro und in vivo hemmt.

Celecoxib induziert in HepG2- und in Huh7 Zellen sowohl die Expression von Todesrezeptoren, CD95, TNF-R und TRAIL-R2, als auch die Aktivierung mitochondrialer Apoptose-Signalwege. Die Todesrezeptor-vermittelte Apoptose durch Celecoxib wird durch Überexpression der dominant-negativen Mutante der Fas-assoziierten Todesdomäne (FADD) signifikant gehemmt. Zusätzlich führt COX-2-Inhibition zu einem raschen Abbau von MCL-1, einem anti-apoptotischen Mitglied der BCL-2-Familie, Translokation von p53 und BAX an die Mitochondrien und zum zytoplasmatischen Cytochrom c Release. Die Bedeutung des Abbaus von MCL-1 in der Vermittlung der COX-2 induzierten Apoptose wurde durch Überexpression von MCL-1 verifiziert: dies führt zu einer signifikanten Apoptose-Hemmung. Demgegenüber steigert die Blockade des endogenen MCL-1 durch RNA-Interferenz die Apoptose signifikant. Von besonderer klinischer Bedeutung ist die synergistische Wirkung einer selektiven COX-2 Inhibition mit Chemotherapeutika. Coxibe wirken synergistisch mit Bleomycin, Mitoxantron und Doxorubicin bezüglich der Induktion von Apoptose. Selektive COX-2-Inhibition führt hier zu einer signifikanten Chemosensitivierung von Hepatomzellen. Die Synergie von COX-2-Inhibitoren und Chemotherapeutika kann durch Überexpression einer dominant-negativen FADD Mutante signifikant, jedoch nicht vollständig, gehemmt werden. Dies impliziert eine Beteiligung sowohl Todesrezeptor-getriggerter als auch mitochondrialer Apoptose-Signalwege in der Vermittlung dieser Synergie. Von klinischem Interesse sind hier erste Ergebnisse in primären humanen Hepatozyten, die im Gegensatz zu den Hepatomzellen, keine synergistische Apoptose-Induktion nach kombinierter Behandlung mit COX-2 Inhibitoren und Zytostatika zeigen. Hieraus resultiert ein therapeutisches Fenster, das eine neue Option in der Therapie des hepatozellulären Karzinoms eröffnet: die Applikation neuerer Coxibe zur Chemosensitivierung gegenüber etablierten Zytostatika.