Die Stabilisation des Tumorsuppressor Proteins p27kip1 vermindert die intestinale Tumorprogression

Einleitung: Die Entstehung colorektaler Tumoren beinhaltet die schrittweise Akkumulation genetischer Veränderungen die sowohl zur Aktivierung von Onkogenen als auch zum Verlust von Tumorsuppressorproteinen führt. Immunhistochemische Studien in menschlichen Darmtumoren konnten zeigen, das die verminderte Expression des Zellzyklusinhibitors und Tumorsuppressor Proteins p27kip1 eng mit der Prognose des betroffenen Patienten korreliert. Die verminderte Expression von p27 ist hierbei in erster Linie auf einen verstärkten proteolytischen Abbau des Proteins im Darmepithel zurückzuführen.

Ziele: Im Rahmen unserer Arbeit wollten wir experimentell überprüfen ob die Verhinderung des Abbaus von p27 einen Einfluss auf die Tumorentstehung in vivo hat.

Methoden: Zur Untersuchung dieser Fragestellung induzierten wir durch Behandlung mit dem Carcinogen Ethylnitrosurea Tumoren in Mäusen, die eine nicht abbaubare Form des p27 Proteins (p27T187A) exprimieren. Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben der p27T187A Tiere im Vergleich zu einer p27 wildtyp Kontrollgruppe.

Ergebnis: Das Gesamtüberleben und das Tumorspektrum war in beiden Gruppen gleich. Allerdings zeigte sich eine signifikante Verminderung der Zahl invasiver intestinaler Carcinome in der p27T187A Gruppe. Die Zahl der intestinalen Adenome war jedoch unverändert. Immunhistochemische Untersuchungen der Tumorgewebe zeigte, dass p27T187A im Vergleich zu wildtyp p27 weder im Darmepithel noch im Adenom oder Carcinomgewebe abgenbaut werden konnte. Die Bestimmung verschiedener Proliferationsmarker zeigte weiterhin, dass die Akkumulation von p27 keinen Einfluss auf die Proliferationsfähigkeit der Tumorzellen hatte sondern die weitere De-Differnzierung der adenomatösen Zellen in Carcinomzellen verhinderte.

Schlussfolgerung: Der proteolytische Abbau des p27 Proteins ist Teil der intestinalen Tumorentstehung und beeinflusst insbesondere die Progression vom Adenom zum Carcinom. Stabilisation des p27 Proteins blockiert diesen Prozess, und stellt somit ein neues molekulares Target für die Behandlung intestinaler Carcinome dar.