Kombinierte hepatische und extrahepatische UDP-Glukuronosyltransferase Polymorphismen prädisponieren für Leukopenie und Dosisreduktion unter Irinotecan-Therapie

Einleitung: UDP-Glukuronosyltransferasen (UGT) detoxifizieren Irinotecan und andere Xenobiotika. Irinotecan (aktiver Metabolit SN-38) wird für die Chemotherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms (CRC) eingesetzt. UGT1A7 weist die höchste spezifische Detoxifikationsaktivität für SN-38 auf. Patienten mit M. Gilbert scheinen vermehrt unter Irinotecan-assoziierten Nebenwirkungen (NW) wie Myelosuppression und Diarrhoe zu leiden, die auch bei Patienten ohne UGT1A1*28 Polymorphismus auftreten. Frühere Arbeiten identifizierten funktionelle Promoter-Varianten des UGT1A7-Gens. Ziel war die Bestätigung dieses genetischen Risikoprofils bei Patienten mit Irinotecan-Therapie. Patienten und

Methoden: 109 Patienten aus der „FIRE Studie“ (Irinotecan plus Oxaliplatin vs. Irinotecan plus 5-FU plus Folinsäure beim metastasierten CRC) wurden durch PCR-Analyse, Sequenzierung und Taqman PCR genotypisiert: UGT1A1*28, UGT1A7–57T/G und UGT1A7 129/131. Definiert wurden 3 Risikogruppen: 1. Niedrig-Risiko=überwiegend Wildtyp, 2. Zwischen-Risiko=überwiegend Heterozygote, 3. Hoch-Risiko=überwiegend Homozygote. NW wurden pro Zyklus nach WHO Grad eingeteilt und statistisch durch Kontingenztafelmethoden und Chi Quadrat Tests evaluiert.

Ergebnisse: Die Genotypisierung zeigte: Niedrig-Risikogruppe: 29, Zwischen-Gruppe: 16 und Hochrisikogruppe 64 Patienten. In der Hoch-Risikogruppe war die Leukopenie signifikant häufiger als in der Niedrig-Risikogruppe. Eine Grad 3–4 Leukopenie fand sich nur in der Hoch-Risiko- und Zwischen-Gruppe. Bei diesen Patienten wurden signifikant häufiger Dosisreduktionen notwendig. Für Anämie, Thrombozytopenie und Performance Status zeigte sich ein Trend. Jeder einzelne SNP war mit keiner NW assoziiert.

Schlussfolgerung: Das Risiko einer schweren Irinotecan-Nebenwirkung korreliert nicht allein mit UGT1A1*28 sondern erfordert zusätzlich UGT1A7–57T/G. Dies bestätigt die in vitro bestimmte höchste spezifische Detoxifikationsaktivität von UGT1A7 auch auf klinischer Ebene. Für die Irinotecan-assoziierte Leukopenie sowie die Notwendigkeit von Dosisreduktionen haben UGT1A1*28 und UGT1A7–57T/G prädiktiven Wert. Pharmakogenetische Analysen werden künftig für toxische Therapien eine Rolle spielen, um Morbidität und Resourcen-Verwendung zu verbessern.