CUTL1 fördert die Tumorzellmigration durch Verminderung der Proteasom-assoziierten Src-Degradierung am Pankreaskarzinom

Einleitung: In Vorarbeiten identifizierten wir den Homeodomain-Transkriptionsfaktor CUTL1 als wichtigen Mediator der Migration und Invasivität von Pankreaskarzinomzellen sowie als Target von TGFbeta.

Ziele: In der vorliegenden Studie sollten Signalwege identifiziert werden, die die pro-migratorischen Effekte von CUTL1 vermitteln.

Methodik: Mittels Time-lapse Mikroskopie wurde der Effekt von CUTL1 auf Zell-Spreading und Adhäsion untersucht. Mittels RNA interference und Überexpressionsstudien wurde der Effekt von CUTL1 auf invasions-relevante Signalwege analysiert. Durch In Situ Hybridisierung wurde die CUTL1 Expression in Pankreaskarzinomgeweben untersucht.

Ergebnis: Knock-down von CUTL1 resultierte in deutlich reduziertem Zell-Spreading und verminderter Migration. Dies war assoziiert mit einer signifikanten Reduktion von Src auf Proteinebene. Wir konnten zeigen, dass CUTL1 zu einer Stabilisierung von Src und Aktivierung von Src-regulierten Downstream-Mediatoren wie RhoA, Rac1, Cdc42 und ROCK führt. CUTL1 verminderte die Proteasom-mediierte Degradierung von Src, vermutlich über eine transkriptionelle Hochregulation der C-terminalen Src Kinase (Csk). Experimente mit Src knock-out Zellen (SYF) deuten darauf hin, dass Src eine entscheidende Rolle bei der CUTL1-induzierten Tumorzellmigration spielt. Die pathophysiologische Relevanz des CUTL1-Src Signalwegs wird untermauert durch eine signifikante Überexpression von CUTL1 bei Pankreaskarzinomen im Vergleich zu angrenzendem Normalgewebe, dokumentiert durch In-Situ Hybridisierung von 27 Gewebspaaren.

Schlussfolgerung: Der CUTL1– Src Signalweg spielt eine bedeutende Rolle bei der Regulation von Migration und Invasivität am Pankreaskarzinom.