Verzögerte Entwicklung des Pankreaskarzinoms in murinen Tumormodellen nach gewebsspezifischer Deletion von RelA/p65

Einleitung: Eine konstitutive Aktivität des Transkriptionsfaktors NF-kB/RelA wurde in humanen und murinen Pankreaskarzinomen und Zelllinien nachgewiesen. Apoptoseresistenz, Proliferation und Metastasierungsverhalten sind mit konstitutiver IKK/NF-kB/Rel Aktivierung assoziiert. Die Funktion von NF-kB/RelA in der Genese des Pankreaskarzinoms ist jedoch weiterhin unklar. Wir untersuchten die Rolle von RelA/p65 in der Entwicklung des Pankreaskarzinoms in zwei murinen Modellen. Pankreaskarzinome wurden induziert in Ela-TGFa (Wagner et al., Genes Dev.; 15(3):286–93; 2001) und KRASG12Dp48+/Cre (Hingorani et al., Cancer Cell; 4(6):437–50; 2003) Mäusen.

Methode: Unter Zuhilfenahme des Cre/lox-Systems haben wir RelA/p65 im Pankreas inaktiviert und seine spezifische Funktion in zwei Tumor-Mausmodellen analysiert. Dabei generierten wir eine gefloxte rela-Maus (relaF/F), in der loxP sites vor Exon 7 und nach Exon 10 platziert wurden. Eine relaF/F Maus wurde mit einer pankreasspezifisch Cre-exprimierenden Maus (p48Cre/+) gekreuzt und auf diese Weise die Bindungs- und Dimerisierungsdomäne und Teile des nukleären Translokationssignals im RelA/p65 Protein deletiert. Diese Mauslinie wurde jeweils mit der transgenen TGFa- und der KRASG12D Knock-in- Mäuse verpaart und morphologisch wie auch biochemisch analysiert.

Ergebnisse: RelA/p65-defiziente TGFa-transgene Mäuse zeigten eine gesteigerte azinär-duktale Metaplasie, verstärkte Fibrogenese und einen progressiven azinären Zellverlust. Das mediane Überleben war mit 357 vs. 465 Tagen zugunsten der NF-kB/RelA-defizienten Mäuse signifikant verlängert. Die bisherige Analysen von KRASG12D-Mäusen mit der funktionellen Inaktivierung von RelA/p65 zeigten keinen Unterschied in der Entstehung von PanIN 1A/1B Läsionen. Dagegen imponiert auch hier ein fortschreitender Verlust der azinären Zellen und gesteigerte Fibrogenese.

Schlussfolgerung: Diese Daten legen nahe, dass eine Deletion von RelA/p65 in p48-positiven Zellen zu einem verlängerten Überleben von TGFa-transgenen Mäusen führt. Dagegen zeigt eine Inaktivierung von RelA/p65 keinen Einfluss auf die Entstehung frühzeitiger PanIN Läsionen.