Z Gastroenterol 2006; 44 - P205
DOI: 10.1055/s-2006-950802

Tauroursodeoxycholsäure antagonisiert Gallensäuren-induzierte Cholestase über einen kooperativen Proteinkinase C- und A-abhängigen Signalweg in der perfundierten Rattenleber

R Wimmer 1, S Hohenester 1, T Pusl 1, C Rust 1, U Beuers 1
  • 1Klinikum der LMU München, Medizinische Klinik II – Großhadern, München, Germany

Einleitung: Der anticholestatische Effekt von Taurin-konjugierter Ursodeoxycholsäure (TUDCA) wurde erstmals in einem Modell Gallensäuren-induzierter Cholestase beschrieben (AJP 1985;248:G407). Eigene experimentelle Untersuchungen zeigten seitdem, dass TUDCA, nicht aber Taurocholsäure (TCA) Ca++-Einstrom und die Ca++-abhängige Proteinkinase Calpha (cPKCalpha) in Leberzellen aktiviert und gestörte Gallensekretion über Membraninsertion von kanalikulären Transportern partiell PKC-abhängig stimuliert. Eine potenzierende Wirkung von Proteinkinase A (PKA) auf PKC-vermittelte Stimulation von Sekretion in sekretorisch aktiven Zellen wurde beschrieben.

Ziel: einen kooperativen Effekt von PKC und PKA als möglicherweise ursächlich für die anticholestatische Wirkung von TUDCA zu untersuchen.

Methodik: Rattenlebern wurden für 70min mit den potenten PKC- und PKA-Inhibitoren Staurosporin (10 nM) und H89 (100 nM) sowie für 60min mit DMSO (Kontrolle), Taurolithocholsäure (TLCA, 10µM), TLCA (10µM) + TUDCA (25µM) oder TLCA (10µM) + TCA (25µM) perfundiert. Gallenfluss wurde gravimetrisch, biliäre Sekretion des Mrp2-Substrats Dinitrophenylglutathion (GS-DNP) photometrisch und hepatovenöse LDH-Abgabe als Marker der Leberzellschädigung enzymatisch bestimmt.

Ergebnisse: Gallenfluss, GS-DNP-Sekretion und LDH-Abgabe wurden unter Kontrollbedingungen durch Gabe von Staurosporin und H89 nicht beeinflusst. TUDCA und TCA hoben den potenten cholestatischen Effekt von TLCA auf. Bei Gabe von TLCA+TUDCA wurde der Gallenfluss durch gleichzeitige Inhibition von PKC und PKA (nicht aber durch alleinige Inhibition von PKC oder PKA) um 55% (p<0.01, ANOVA) und die GS-DNP-Sekretion um 49% (p<0.01) gehemmt, während sich die LDH-Abgabe 4.2-fach (p<0.01) erhöhte. Bei Gabe von TLCA+TCA beeinflusste die gleichzeitige Inhibition von PKC und PKA den Gallenfluss, die GS-GNP-Sekretion und die LDH-Abgabe nicht.

Schlussfolgerung: Der anticholestatische Effekt von TUDCA ist im Modell der Gallensäuren-induzierten Cholestase durch Aktivierung eines kooperativen PKC- und PKA-abhängigen Signalwegs mit konsekutiver Insertion (und Aktivierung?) von Schlüsseltransportproteinen in die kanalikuläre Membran erklärbar.