Haplotypen des Gallensäurerezeptorgens FXR sind mit der Cholezystolithiasis in einer mexikanischen nicht aber in einer deutschen Population assoziiert

Das individuelle Risiko des Gallensteinleidens wird durch Interaktionen von Umweltfaktoren mit einer genetischen Veranlagung bestimmt. Durch Kopplungsanalysen im Inzuchtmausmodell haben wir das Gallensäurerezeptorgen Fxr als Kandidatengen der Cholelithiasis identifiziert. Durch systematische Sequenzierung des FXR Gens in einer mexikanischen Population wurden in Vorarbeiten 7 Polymorphismen detektiert. Ziel dieser Studie war es, eine mögliche Assoziation des orthologen humanen Gens FXR mit der Cholezystolithiasis in zwei Populationen aus Mexiko und aus Deutschland zu untersuchen. Die Genotypisierung von mexikanischen und deutschen Gallensteinträgern und alters- und geschlechtsgepaarten Kontrollprobanden erfolgte durch die TaqMan Methode. Haplotypen wurden mithilfe des Phase-Algorithmus rekonstruiert. Signifikanzniveaus wurden durch logistische Regression bestimmt. Die Allelverteilung aller Polymorphismen war im Hardy-Weinberg Gleichgewicht. Die Untersuchung der mexikanischen Population (n=156) ergab drei Polymorphismen mit einer Häufigkeit des seltenen Allels >5%, aus deren Allelverteilung 5 Haplotypen rekonstruiert wurden. Die Genotypisierung der deutschen Population (n=368) bestätigte die in dem mexikanischen Patientenkollektiv detektierten Polymorphismen, ergab jedoch geringere Allelfrequenzen des selteneren Allels. Der in beiden Populationen häufigste Haplotyp FXR_1 war im mexikanischen Patientenkollektiv signifikant mit dem Auftreten von Gallensteinen assoziiert (Steinträger 88%, Kontrollen 78%; P=0,02, relatives Risiko 2,1, 95% Konfidenzintervall 1,1–3,9). Der Effekt von FXR_1 war geschlechtspezifisch mit einem ausgeprägteren Einfluss bei männlichen Probanden (P=0,009). Im Gegensatz dazu fand sich im deutschen Patientenkollektiv keine Assoziation von FXR_1 und einer Cholelithiasis (Steinträger 95%, Kontrollen 96%; P=0,6). Dieser Unterschied ist möglicherweise durch die ethnisch verschiedenen Populationen erklärt. Zusammenfassend legen unsere genetischen Untersuchungen einen Einfluss verschiedener FXR Allele auf das Gallensteinrisko nahe. Der Gallensäurerezeptor FXR ist daher bei genetisch prädisponierten Patienten ein potenzielles Zielmolekül zur Therapie und Prophylaxe der Cholelithiasis.