Atorvastatin steigert die Expression und Aktivierung von eNOS in zirrhotischen Lebern und hepatischen Sternzellen

Hintergrund: Bei Zirrhose trägt ein erhöhter intrahepatischer Widerstand zum portalen Hypertenus bei. Die Kontraktilität hepatischer Sternzellen(HSC) spielt hier eine zentrale Rolle. Der erhöhte intrahepatische Widerstand wird bei der Leberzirrhose durch eine verminderte intrahepatische Produktion des Vasodilatators NO mitverursacht. Wir haben kürzlich gezeigt, dass Statine den intrahepatischen Widerstand senken(Hepatol2005,42:4,753A). Daher untersuchten wir den Effekt von Atorvastatin auf den eNOS-NO/cGMP Signalweg in zirrhotischen Rattenlebern und kultivierten HSC, sowie auf deren Kontraktion.

Methoden: Gallengangsligierte Ratten(BDL)wurden mit Atorvastatin(15mg/kg/d,7d) behandelt. Die hepatischen eNOS mRNA-Spiegel wurden über rt-PCR gemessen. Isolierte HSC wurden mit Atorvastatin(10–4M)für 24h inkubiert. Die eNOS-Expression wurde in Rattenlebern und HSC mittels Western-Blot untersucht. Die Aktivität des NO-Effektors Proteinkinase G(PKG) wurde als Phosphorylierung des PKG-Substrates VASP(vasodilator stimulated phosphoprotein) am Ser-239 untersucht (Western-Blot mit phosphospezifischen and nicht-phosphospezifischen Antikörpern). Durch 3-dimensionale Stress-relaxierte Kollagenmatrix-Kontraktion wurde die Atorvastatinwirkung auf aktivierten HSC untersucht. Hierfür wurde eine Kontraktion der HSC mit fetalem Kalbserum (FCS) induziert und anschließend mit unterschiedlichen Atorvastatindosierungen relaxiert.

Ergebnisse: Atorvastatin steigerte bei BDL-Ratten hepatischen eNOS-mRNA(4,4-fache Erhöhung, p<0.05)und eNOS-Expression signifikant. Atorvastatin steigert die hepatische PKG-Aktivität in BDL-Lebern signifikant. Weiterhin steigerte Atorvastatin die eNOS-Expression und PKG-Aktivität in kultivierten aktivierten HSC signifikant. Die FCS-induzierte Kontraktion der HSC wurde durch Atorvastatin dosisabhängig gesenkt(10–7M:59,9%,10–6M:54,7%,10–5M:46,6%,10–4M:38,7%;p<0,05 für alle).

Diskussion: Atorvastatin führt in der Leber zirrhotischer Ratten und in isolierten aktivierten HSC zur Steigerung der eNOS-Expression und -Aktivität. Dies führt vermutlich zur Hemmung der Sternzellkontraktilität und Senkung des intrahepatischen Widerstandes in zirrhotischen Ratten. Atorvastatin könnte eine mögliche therapeutische Option bei Leberzirrhose mit portaler Hypertension darstellen.