Identifizierung von Modifier-Genen der Leberfibrose im Abcb4 Knockout-Mausmodell

Hintergrund: Gendefekte des ABCB4-Gens liegen der progressiven familiären intrahepatischen Cholestase (Typ 3) zugrunde, die häufig bereits im Kindesalter zur Leberzirrhose führt und eine Lebertransplantation erforderlich macht. Die Ursachen der individuell sehr unterschiedlichen Krankheitsprogression bei ABCB4-Defizienz sind unbekannt. Abcb4-Knockout-Mäuse, die Abcb4-defizient sind, weisen nur eine milde portale Leberfibrose auf. Wir konnten jedoch kürzlich zeigen, dass die Rückkreuzung des Abcb4-Knockouts auf den Fibrose-suszeptiblen BALB/cJ-Hintergrund die Fibrosesuszeptibilität signifikant erhöht und die Mäuse eine ausgeprägte septale Fibrose entwickeln (Hepatology 2005;42:599A).

Methodik: Fibrose-suszeptible BALB-Abcb4 ^-/-- und Fibrose-resistente FVB-Abcb4 ^-/--Mäuse wurden verpaart und die F₁-Nachkommen untereinander gekreuzt. 16 Wochen alte F₂-Nachkommen wurden hinsichtlich der Leberfibrose phänotypisiert (n=52). Das Stadium der Fibrose (F_score 0–3) wurde nach Siriusrot-Färbung semiquantitativ bestimmt und der hepatische Kollagengehalt wurden durch photometrische Bestimmung der kollagenspezifischen Aminosäure Hydroxyprolin ermittelt.

Ergebnisse: In der F₂-Generation variierte das Fibrosestadium von 0 bis 3; das mittlere Stadium betrug 1,7±2,9. Der hepatische Kollagengehalt unterschied sich zwischen einzelnen Mäusen maximal um den Faktor 4 (167–693µg Hydroxyprolin/g Leber; 337±133µg/g). Beide Phänotypen waren in der F₂-Generation normalverteilt. Da die Leberfibrose in den einzelnen F₂-Mäusen signifikant unterschiedlich ausgeprägt ist, ist die Durchführung einer genomischen Kartierung von Modifier-Genen in diesem Mauspanel möglich.

Diskussion: Mit dem kongenen Mausstamm BALB-Abcb4 ^-/- steht ein Mausmodell einer spontanen (nicht toxisch induzierten) Leberfibrose zur Verfügung, mit dem erstmals Modifier-Gene, die die individuell unterschiedliche Progression der biliären Fibrose bedingen, identifiziert werden können.