Haplotyp-Analyse der in Norddeutschland häufigen PRSS1 R122H Mutation: Keine Indizien für einen „Founder-Effekt“

Einleitung: Bis heute wurden mindestens 23 verschiedene Mutationen im kationischen Trypsinogengen (PRSS1) identifiziert, die teilweise im Zusammenhang mit einer hereditären Pankreatitis diskutiert werden. Die häufigste R122H Mutation im Exon 3 des PRSS1 Gens wird bei ca.75% der Patienten mit hereditärer Pankreatitis gefunden. Patienten mit der R122H-Mutation wurden weltweit identifiziert, jedoch finden sich eine große Anzahl betroffener HP-Familien in Norddeutschland. Wir haben durch eine Haplotyp-Analyse den Verwandschaftsgrad dieser Familien untereinander und das mögliche Vorliegen eines Founder-Effektes untersucht.

Methodik und Patienten: Von 10 HP-Familien (alle R122H), bei denen Familienmitglieder aus mindestens 2 Generationen verfügbar waren und die der Untersuchung zustimmten wurde genomische DNA aus Blutleukozyten isoliert. Mittels PCR-Analyse und genomischer Sequenzierung wurde der R122H assoziierte transmittierte Haplotyp (Block von 8 SNPS, einschließlich 4 htSNPS) in Nachbarschaft des PRSS1 Genlocus untersucht.

Ergebnisse: Die R122H Mutation liegt in den untersuchten Familien assoziiert mit 7 verschiedenen Haplotypen vor, was dafür spricht, dass es sich bei der R122H Mutation um eine spontane und unabhängige Mutation in der Mehrheit der Familien handelt. Nach den Vergleichsdaten des HapMap-Projekts handelt es sich bei den identifizierten Haplotypen um die in Europa am häufigsten gefundenen Haplotypen.

Schlussfolgerung: Das gehäufte Vorkommen von HP-Familien mit R122H-Mutationen in Norddeutschland lässt sich durch eine sensitive Diagnostik, oder durch viele Spontan-Mutationen im Codon 122 des PRSS1 Gens erklären. Unsere Daten geben keinen Hinweis auf einen Founder-Effekt, sondern deuten auf die Präsenz eines Mutations-Hotspots im Codon 122 des kationischen Trypsinogengens hin.