Der Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor-Agonist FTY720 führt über eine Hemmung der T1/ST2-Expression zu einer direkten Reduktion von Th2-Effektor-Cytokinen – Untersuchungen am Oxazolone-Modell der Maus

Einleitung: Der Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor-Agonist FTY720 moduliert Homing und Migration von Lymphozyten. Aktuelle Untersuchungen weisen jedoch auf weit komplexere immunsuppressive Eigenschaften von FTY720 hin, die vor allem auch in einer direkten Beeinflussung von Cytokin-Effektor-Funktionen bestehen.

Ziele: Das Ziel der vorliegenden Arbeit war erstmalig die Charakterisierung des Einflusses von FTY720 auf Cytokin-Effektor-Funktionen im Th2-Colitis-Modell der Maus.

Methoden: Als Th2-Colitis-Modell diente die Oxazolone-Colitis der männlichen Balbc-Maus (2%iges Oxazolone in 45%igem Ethanol, 90mg/kg KG, n=8 pro Behandlungsgruppe). FTY720 [1 bzw. 3mg/kg] wurde von Tag 0–3 nach Oxazolone-Instillation intraperitoneal appliziert. Die Colitis-Intensität wurde täglich anhand der Körpermasse-Veränderung bzw. des klinischen Aktivitätsindex bestimmt. Nach Colonentnahme an Tag 3 erfolgte eine makroskopische und mikroskopische Beurteilung. Myeloperoxidase-Aktivität, IL-4, IL-5 und IL-13 Spiegel wurden mittels ELISA, T1/ST2-Expression mittels Immunoblot analysiert.

Ergebnisse: Die Behandlung mit FTY720 führte zu einer signifikanten Reduktion der klinischen und histopathologischen Colitis-Parameter verbunden mit einer signifikanten Hemmung der Th2-Effektor-Cytokine IL-4, IL-5 und IL-13 (siehe Tabelle; a=p<0,05; b=p<0,01; c=p<0,001). Die FTY720 Behandlung resultierte zudem in einer signifikanten Reduktion der T1/ST2-Expression (FTY720 [3mg/kg]: 34,8±4,3% der Oxa-Gruppe, p<0,001), einem Mitglied der IL-1 Rezeptor Familie, dem eine tragende Rolle in der Modulation und Erhaltung von Th2-Effektor-Funktionen zukommt.

	IL-4 [pg/mg Protein]	IL-5 [pg/mg Protein]	IL-13 [pg/mg Protein]
TNBS [100mg/kg]	8,49±0,74	8,20±0,94	15,78±5,34
TNBS + FTY720 [1mg/kg]	4,31±0,83a	5,43±1,01a	9,26±0,78b
TNBS + FTY720 [3mg/kg]	2,85±0,33b	2,59±0,43b	4,51±0,39c

Schlussfolgerung: Die vorliegenden Ergebnisse zeigen erstmalig, dass die FTY20-vermittelte Reduktion der T1/ST2-Expression in einer Hemmung der Th2-relevanten Effektor-Cytokine resultiert und FTY720 somit nicht nur über eine Beeinflussung des Lymphozyten-Homings zu einer prominenten Besserung der experimentellen Th2-Colitis führt.