Die immunpathogenetische Rolle des Transkriptionsfaktors Itk in der Therapie der Colitis ulcerosa mit Cyclosporin A

Cyclosporin A (CsA) ist ein in der Behandlung inflammatorischer Erkrankungen weit verbreitet eingesetztes Immunsuppressivum. Zahlreiche Studien belegen einen therapeutischen Effekt von CsA in der Behandlung steroidrefraktärer Verläufe der zu den chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) zählenden Colitis ulcerosa. Das Ziel unserer Untersuchungen war die Charakterisierung der molekularen Wirkungsweise des zur raschen Remissionsinduktion bei Colitis ulcerosa eingesetzten Immunsuppressivum CsA, welches bei Morbus Crohn hingegen keinen therapeutischen Effekt aufweist.

Mittels durchflusszytometrischer Bestimmung der Apoptoserate konnte in vitro eine Apoptose induzierende Wirkung von CsA auf Lamina propria mononukleäre Zellen (LPMC) von Colitis ulcerosa Patienten nachgewiesen werden. Dieser Effekt war bei LPMC von Kontroll- bzw. Morbus Crohn Patienten nicht zu beobachten. Weiterhin zeigte sich ausschließlich bei LPMC von Colitis ulcerosa Patienten nach Behandlung mit CsA eine Suppression der IL-13 Produktion. Eine weitere Untersuchung der an der erhöhten Apoptoseresistenz intestinaler Lymphozyten bei CED beteiligten Signaltransduktionswege zeigte mittels durchflusszytometrischer und immunhistochemischer Bestimmungen eine vermehrte intrazelluläre Expression der T-Zell assoziierten Tec Kinase Itk bei Colitis ulcerosa, nicht aber bei Morbus Crohn oder Kontrollen. Dabei konnte eine apoptoseinduzierende Wirkung des CsA auf Lamina propria T-Zellen durch Modulation des bei Colitis ulcerosa vermehrt exprimierten Signalproteins Itk nachgewiesen werden. Der bei der Colitis ulcerosa zu beobachtende therapeutische Effekt von Cyclosporin A ist daher auf seine selektive Apoptose induzierende Wirkung zurückzuführen. Die genauere Charakterisierung des molekularen Wirkmechanismus des Transkriptionsfaktors Itk und der nachfolgenden Signaltransduktionswege könnte daher zu neuen, spezifischeren immunmodulatorischen Behandlungskonzepten in der Therapie der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen führen.