IRF-4 Knockout-Mäuse sind vor experimenteller Th1 und Th2 Colitis geschützt: IRF-4 als potentiell regalutorischer Faktor der IL-6 vermittelten Apoptoseresistenz

Der Transkriptionsfaktor IRF-4 (Interferon-regulating factor-4) ist wichtig für die Differenzierung von T-Zellen. Ziel dieser Arbeit ist es, die Bedeutung der IRF-4 Signaltransduktion bei den chronisch entzündlichen Darmerkrankungen zu evaluieren.

Eigene Voruntersuchungen zeigten, dass Patienten mit M. Crohn und C. ulcerosa vermehrt IRF-4 positive Lamina propria T-Zellen besitzen im Vgl. zu Kontrollpatienten. In vivo Kolitis Experimente wurden mit Th1 (TNBS) und Th2 (Oxazolon) Mausmodellen durchgeführt. Hierbei wurden Wildtyp-Mäuse sowie IRF-4 Knockout (KO) Mäuse benutzt. Die IRF-4 Knockout Mäuse zeigten nach Applikation von Oxazolon oder TNBS einen signifikant geringeren Gewichtsverlust als die behandelten Wildtyp-Mäuse. Die IRF-4 KO Mäuse hatten endoskopisch sowie histologisch signifikant niedrigere Entzündungsscores. Bei den IRF-4 KO Mäusen fiel eine sehr geringe Produktion von IL-6 m-RNA (RT-PCR) im Kolon auf. Die TNBS und Oxazolon behandelten Wildtyp-Mäuse hingegen produzierten große Mengen IL-6 m-RNA. Diese Resultate bestätigten in der Immunfluoreszenzfärbung. Die Anzahl apoptotischer Zellen in der Lamina propria war hingegen bei IRF-4 KO Mäusen stark erhöht im Vgl. zu den Wildtyp-Mäusen. Ex vivo kultivierte CD4+ T-Zellen von IRF-4 KO Mäusen hatten im Vgl. zu Wildtyp T-Zellen ebenfalls eine erhöhte Apoptoserate, die durch Kultivierung mit hyper-IL-6 aufgehoben werden konnte. Durch intraperitoneale Applikation von hyper-IL-6 konnte in Oxazolon-behandelten IRF-4 KO Tieren Kolitis induziert werden. Mittels Homologie-Sequenz-Analysen gelang es eine mögliche IRF-4 Bindungssequenz im IL-6 Promotor zu identifizieren.

Zusammenfassend demonstrieren unsere Daten, dass IRF-4 ein Schlüsselmolekül des antiapoptotischen IL-6 Signalweges bei Th1 und Th2 Colitis ist.