Epigenetische Modulation als therapeutischer Ansatz im experimentellen Model für inflammations-assoziierte Tumorgenese

Hintergrund: Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitoren sind in ihrer Wirkung bisher als anti-proliferativ beschrieben. In früheren Arbeiten konnten wir zusätzlich eine anti-inflammatorische Wirkung für HDAC-Inhibitoren in verschiedenen Modellen experimenteller Kolitis zeigen. In diesen Modellen erwies sich SAHA, in Bezug auf die anti-inflammatorische Wirkung, als am wirksamsten. Ziel der vorliegenden Studie war es, die anti-inflamatorische, sowie die pro-apoptotische Wirkung von SAHA und von ITF2357, einem neuen HDACi aus der selben Substanzklasse, bei experimenteller Kolitis, sowie in einem Entzündungs-assoziierten Tumormodell zu untersuchen.

Methoden: Als Kolitis-Modelle wurden die Dextransodiumsulfat (DSS)-, sowie die Trinitrobenzen-Sulfonsäure (TNBS)-induzierte Kolitis ausgewählt. Als Tumormodell kam das Azoxymethan (AOM)/DSS-Modell zur Anwendung.

Ergebnisse: Die HDAC-Inhibition resultierte in beiden Kolitis-Modellen in einer signifikanten Suppression der makroskopischen (Gewicht, Diarrhö, Blutung) und histologischen Entzündungszeichen. Hierbei erwies sich ITF2357 als deutlich effektiver und führte bei der DSS-Kolitis zu einer vollständigen Protektion und bei TNBS zu einem Fehlen jeglicher histologischer Auffälligkeiten bei lediglich leichtem Gewichtsverlust. Zusätzlich resultierte die Behandlung in einer signifikanten Supression pro-inflammatorischer Zytokine im Kolon. Im AOM/DSS-Modell wurde der Verlauf des Tumorgenese mittels Endoskopie überwacht und nach Versuchsende das gesamte Kolon histologisch analysiert. Der Adenom-Score zeigte, im Vergleich zu der Kontrollgruppe, eine Abnahme bei SAHA- um 25% und bei ITF2357-Gabe um 20%, die absolute Anzahl der Adenome reduzierte sich für SAHA um 30% und für ITF2357 sogar um 40%. Im proximalen Abschnitt des Kolons ergab sich bei ITF2357-Gabe eine nahezu vollständige Hemmung der Tumorentwicklung. Zusätzliche Immunpräzipitations-Experimente zeigten, dass diese Hemmung einhergeht mit einer Hyperacetylierung von p65, einer Untereinheit von NF-κB, welches kürzlich als eines der Schlüsselmoleküle in diesem Model beschrieben wurde.

Zusammenfassung: HDAC-Inhibitoren stellen einen neuen anti-inflammatorischen und anti-proliferativen Ansatzpunkt für die Therapie chronische entzündlicher Darmerkrankungen dar.