6-Thio-GTP Derivate: Eine neue Möglichkeit der immunsuppressiven Therapie?

Einleitung: In der Therapie der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen gilt Azathioprin (Aza) als Goldstandart in der Remissionserhaltung. Die immunsuppressive Wirkung von Aza wird durch die Bindung seines Metaboliten 6-Thio-GTP an die GTPase Rac erklärt. Rac-gebundenes 6-Thio-GTP hemmst die GEF-Aktivität von Vav und die Aktivierung von Rac. Diese Blockade der Rac Aktivierung durch 6-Thio-GTP resultiert in einer Apoptoseinduktion in CD3/CD28 co-stimulierten T Lymphozyten. Der erfolgreiche Einsatz von Aza zur Behandlung von akuten Schüben der CED ist durch den verzögerten Wirkungseintritt von Aza limitiert, der sich vermutlich durch eine niedrige Affinität von 6-Thio-GTP zu Rac erklären lässt. Um eine frühere und stärkere Immunsuppression zu erzielen, erscheint es deshalb vielversprechend, chemisch modifizierte 6-Thio-GTP Derivate mit einer gesteigerten Affinität zu Rac zu entwickeln.

Methodik: Durch sterisches Modelling wurden zwei verschiedene Gruppen (A und B) chemisch modifizierter 6-Thio-GTP Derivate entworfen, synthetisiert und dann in vitro getestet. Die Derivate der Gruppe A sind an der Base des 6-Thio-Guanosins modifiziert, während bei der Gruppe B eine Modifizierung an der Ribose vorliegt. Nach Behandlung der CD4+ T Lymphozyten mit den neuen Derivaten, wurde die Apoptoserate mittels AnnexinV/PI Färbung bestimmt und die Rac Aktivierung analysiert. Die Fähigkeit der neuen Derivate, mit GTP um die Bindung an Rac zu kompetitieren, wurde in vitro getestet.

Ergebnisse: Humane T Lymphozyten, die mit Derivaten der Gruppe B behandelt wurden, zeigten eine erhöhte Apoptoserate. Im Vergleich zu Aza vermittelten die Derivate der Gruppe B bereits zu einem früheren Zeitpunkt eine deutlichere Apoptoseinduktion. Außerdem ließ sich nach Behandlung der Zellen mit Derivaten der Gruppe B eine Blockade der Rac Aktivierung nachweisen. Derivate der Gruppe A waren hingegen nicht in der Lage, in den behandelten T Lymphozyten Apoptose zu induzieren. Passend zu diesen ersten Ergebnissen, kompetitierten die Derivate der Gruppe B erfolgreicher mit GTP um die Bindung an Rac.

Schlussfolgerung: Die 6-Thio-GTP Derivate der Gruppe B erscheinen als erfolgsversprechende Kandidaten für die Entwicklung einer neuen Klasse immunsuppressiver Medikamemte mit beschleunigtem Wirkungseintritt.