NOD2/CARD15 Mutationen sind assoziert mit Transplantationsbedingter Mortalität and GvHD bei HLA-identischen Geschwistern: detailierte Analyse von einzelnen SNPs bei 312 Patienten/Spender-Paaren

Einleitung: Kürzlich konnten wir zeigen, dass es eine signifikante Assoziation zwischen SNPs im NOD2/CARD15 Gen und GvHD sowie transplant related mortality (TRM) gibt. Wir untersuchten nun zwei große Kohorten mit HLA-identischen Geschwistern und fragten dabei nach der Rolle von NOD2/CARD15 SNPs beim long term outcome nach allogener Stammzelltransplantation (SCT) bei dieser genetisch homologen Gruppe.

Methoden und Patienten: 312 Patienten aus 5 verschieden Zentren wurden in die Sudien integriert. Eine Regensburger Kohorte von 78 Patienten (Zentrum 1) sowie weitere 234 Patienten aus Wien (Zentrum 2; n=35), Newcastle (Zentrum 3; n=99), Rostock (Zentrum 4; n=37) und Paris (Zentrum 5; n=63). Die Ergebnisse der Genotypisierung der SNPs 8, 12 und 13 im NOD2/CARD15 Gen wurden mit den klinischen Daten und der TRM in univariater und multivariater Analyse verglichen.

Ergebnisse: Die TRM stieg von 18% in der Kohorte I (Zentrum 1) und 19% in Kohorte II (Zentrum 2–5) bei Patient/Spender-Paaren ohne NOD2/CARD15 Varianten auf 47% (Kohorte I) und 30% (Kohorte II) in der Gegenwart von 1 und auf 57% (Kohorte I) und 50% (Kohorte II) in der Gegenwart von 2 Varianten (p 0.002 in beiden Kohorten). NOD2/CARD15 SNPs beeinflussten nicht die Rezidivrate und hatten dennoch eine hohe Bedeutung für das Gesamt-Überleben. Die Analyse der Zentren ergab, dass die Art der gastrointestinalen Dekontamination der einzige Faktor war, der mit der prognostischen Signifikanz von NOD2/CARD15 SNPs interferierte. Der Effekt von NOD2/CARD15 Varianten konnte nur bei Patienten beobachtet werden, die keine oder eine Dekontamination mit Ciprofloxacin erhielten (Zentrum 1, 3+4) während die Dekontamination gegen gram-positive Bakterien (Zentrum 2+5) kein erhöhtes Risiko ergab.

Zusammenfassung: Unsere Daten bestätigen eine wichtige Rolle von NOD2/CARD15 Varianten bei der SCT. Die ansteigende TRM bei Patienten mit 1 oder 2 heterozygoten oder homozygoten NOD2/CARD15 Varianten gegenüber Patienten mit dem Wildtyp-Gen deutet auf einen kumulativen funktionalen Defekt abhängig vom SNP-Status. Die Art der gastrointestinalen Dekontamination interagiert mit dem NOD2/CARD15 Status. Grampositive Bakterien-Populationen scheinen relevant für die Aktivierung von NOD2/CARD15-vermittelter und -regulierter Entzündung zu sein.