Effekt der Inhibition von Cyclooxygenase-2 und 5-Lipoxygenase bzw. Antagonismus des Lipoxin A4-Rezeptors auf den Indometacin-induzierten gastralen Mukosaschaden bei Ratten

Einleitung: Arachidonsäure wird durch Aspirin-azetylierte Cyclooxygenase (COX) -2 und 5-Lipoxygenase (LO) zu 15(R)-epi-Lipoxin (LX) A4 metabolisiert. Im Rattenmagen erhöht Aspirin die Bildung von 15(R)-epi-LXA4, das den Aspirin-induzierten Schaden begrenzt, während COX-2-Inhibitoren oder der LXA4-Rezeptorantagonist BOC 1 den Aspirin-induzierten Schaden verstärken (Fiorucci et al., 2002). Durch Indometacin werden anti-inflammatorische Mediatoren mittels COX-2- und 5-LO-abhängiger Mechanismen aus Eicosapentaensäure gebildet (Serhan et al., 2000). Wir haben untersucht, ob diese Enzyme und der LXA4-Rezeptor die gastralen Schäden durch Indometacin vermindern.

Methodik: Normale Ratten erhielten Indometacin (10mg/kg, po) mit oder ohne Gabe des COX-2-Inhibitors Rofecoxib (10mg/kg, ip), des 5-LO-Inhibitors A63162 (20mg/kg, sc) oder des LXA4-Rezeptorantagonisten BOC 1 (2×10µg/kg, ip). Zum Vergleich wurden Ratten mit Aspirin (150mg/kg, po) mit oder ohne Gabe von Rofecoxib (10mg/kg, ip) oder A63162 (20mg/kg, sc) behandelt. Der Mukosaschaden wurde 5h später durch Berechnung eines Läsionsindex (LI) quantifiziert.

Ergebnis: Indometacin verursachte einen Schaden mit einem LI von 9±0,7, der durch Rofecoxib (LI 19±2,3, p<0,001), A63162 (LI 19±2, p<0,001) oder BOC 1 (LI 20±3,1, p<0,01) verstärkt wurde. Aspirin ergab einen Schaden mit einem LI von 12±1,6, der durch Rofecoxib (LI 25±1,5, p<0,001) oder A63162 (LI 20±1,3, p<0,001) erhöht wurde. Weder Rofecoxib, A63162 noch BOC 1 alleine schädigten in den verwendeten Dosen die Magenmukosa.

Schlussfolgerung:

1) Die Ergebnisse bestätigen, dass Aspirin-induzierte Mukosaschäden durch COX-2-Inhibition und Störung des LXA4-Systems verstärkt werden (Fiorucci et al., 2002).

2) Indometacin ist ebenfalls bei Inhibition der COX-2, der 5-LO oder Antagonismus des LXA4-Rezeptors stärker ulzerogen wirksam.

3) Dies spricht dafür, dass ulzerogene Dosen von Aspirin und Indometacin zur Bildung von endogenen protektiven Mediatoren führen, die den gastralen Schaden limitieren.

4) Die Synthese dieser potektiven Mediatoren erfolgt bei Anwesenheit von Aspirin durch die azetylierte COX-2. Da Indometacin die COX-2 nicht azetyliert, ist die Begrenzung des Indometacin-induzierten Schadens unabhängig von einer azetylierten COX-2.